165318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-fenil-8-halogén-4H-S- triazolo [4,3-A][1,4] benzodiazepin- 1-karboxaldehidacetálok előállítására

5 lelő átalakítás útján kapott acetálcsoporttal megegyezik, így például az etanol vagy a butanol, éterjellegű folyadékok, mint például a dietilénglikol-dimetiléter, dietilénglikoldietiléter vagy a dioxán és amidok, főleg az N,N,N',N', 5 N", N"-hexametil-foszforsavtriamid, vagy szulfoxidok, mint amilyen a dimetilszulfoxidot. A reakcióidő körülbelül 1 és 24 óra között van. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat az irodalom ismerteti, lásd többek közt, L. H. 10 Sternbach és E. Reeder, J. Org. Chem. 26, 1111 (1961), S. C. Bell és munkatársai, J. Med. Chem. 5, 63 (1962); G. A. Archer és L. H. Sternbach, J. Org. Chem. 29, 231 (1964); és J. Färber és munkatársai, J. Med. Chem. 7, 235 (1964). Is- 15 mertek továbbá a (III) általános képletű vegyületek is, mint például a dimetoxi-ecetsav hidrazid (v. ö. E. J. Browne és J. B. Pólya, J. Chem. Soc. 1962, 51149). A többi (II) és (III) általános képletű vegyületek az: ismertekkel 20 analóg módon állíthatók elő. Például az X helyén aminocsoporttal szubsztituált (II) általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő, irodalomban leírt, 4-oxidök redukciójával kapjuk. A b) eljárásváltozat szerinti reakciót előnyö- 25 sen valamilyen oldószerben, például egy (V) általános képletű alkanol feleslegében vagy egy alkándiol feleslegében, valamely katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként például valamely ásványi savat, így kénsavat vagy fősz- 30 forsavat, valamely aromás szulfonsavat, így ovagy p-toluolszulfonsavat, vagy valamely Lewissavat, így bórtrifluoridot alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet 20—170 °C közötti, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontja körüli hő- 35 mérséklet. A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat például a következőképpen állíthatjuk elő. Az előzőekben említett (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki és ezeket benziloxi- 40 ecetsav-hidraziddal a megfelelő 1-benziloximetil-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepinekké majd brómhidrogénnel a megfelelő 4H-striazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-l-metanollá alakítunk, végül a kapott alkoholt a továbbiakban 45 dimetilszulfoxiddal diciklohexil-karbodiimid és foszforsav jelenlétében a (IV) általános képletű vegyületté oxidáljuk. A (VII) általános képletű savak reakcióképes észtereiként például rövidszénláncú alkilészte- 50 reket, elsősorban metil- vagy etilésztert alkalmazhatunk. A c) eljárásváltozat szerinti reakciót előnyösen 80—160 °C közötti reakcióhőmérsékleten, valamely iners oldószerben végezzük. Iners ol- 55 dószerként például szénhidrogéneket, így toluolt vagy xilolt, halogénszénhidrogéneket, így klórbenzolt, valamely rövidszénláncú alkanolt, mely előnyösen az acetálcsoport alkanoljának felel meg, mint például egy etanol vagy butanol, G0 éterjellegű folyadékokat, mint a dietilénglikoldimetiléter vagy dioxán és amidokat főleg N, N,N',N'N",N"-hexametil-foszforsavtriamidot alkalmazhatunk. A reakcióidő 1 és 24 óra közötti. A (VI) általános képletű kiindulási anyagok 65 6 ismertek, például a 2-hidrazino-5-fenil-7-klór-3,H-l,4-benzodiazepin (v. ö. Kanji Meguro és Yutaka Kuvada, Tetrahedron Letters 1970, 4039). Ilyen típusú egyéb vegyületek analóg módon állíthatók elő. Az a), b) vagy c) eljárásváltozattal előállított I általános vegyületek kívánt esetben elvégzendő, 5-oxiddá történő átalakításánál oxidálószerként persavakat alkalmazunk, 0 és 70 C° közötti hőmérsékleten. Megfelelő persavak például a perecetsav vagy a perbenzoesav-származékok, mint a perbenzoesav vagy elsősorban a m-klórperbenzoesav. A persavakat előnyösen oldószerben — így a perecetsavat ecetsavban és a perbenzoesavat halogénszénhidrogénekben, így metilénkloridban vagy kloroformban oldva alkalmazhatjuk. A találmányok szerinti új hatóanyagokat perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagoljuk. Az adagolás függ az alkalmazási módtól, az alanytól, a kortól és az egyéni állapottól. A szabad bázisok vagy ezek 5-oxidjainak napi adagja 0,02 mg/kg és 4 mg/kg között mozog melegvérűek számára. Az alkalmas adagolási formák, mint a drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák a találmány szerinti hatóanyagot előnyösen 0,5—25 mg mennyiségben tartalmazzák. A perorálisan alkalmazott dózisegységek hatóanyagként előnyösen 1—50%-os mennyiségben tartalmazzák az (I) általános képletű vegyületet. Ezek előállítására a hatóanyagokat szilárd, por alakú hordozóanyagokkal, mint amilyen a laktóz, szacharóz, szorbit, mannit; keményítőkkel, mint amilyen a burgonyakeményítő, kukoricakeményítő, vagy egy amilopektin, továbbá laminária por, citrompépből készült por; cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombinálhatjuk, adott esetben síkosítószerek hozzáadásával, mint amilyen a magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolokkal, tablettákká vagy drazsé-magokká alakítjuk. A drazsémagokat bevonhatjuk például koncentrált cukoroldatokkal, melyek például még arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhatnak, vagy valamely lakkal, melyet nagyon könnyen elpárolgó szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldottunk fel. Ezekhez a bevonatmázokhoz színezékeket is adhatunk például a különböző hatásdózisok felismerhetővé tételére. További orális adagolási egységekként zselatinból készült összeillesztett kapszulákat alkalmazunk, valamint zselatinból és lágyítóból, így glicerinből készült lágy, zárt kapszulákat. Az összeillesztett kapszulák a hatóanyagot előnyösen granulátumként tartalmazzák, például töltőanyagokkal, mint amilyen a kukoricakeményítő, és vagy síkosítószerekkel, mint amilyen a talkum vagy a magnéziumsztearát és adott esetben stabilizátorokkal, így nátriummetabiszulfittal (Na2S20s) vagy aszkorbinsavval összekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékokban, így folyékony polietilénglikolokban van feloldva vagy szusz-3