165318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-fenil-8-halogén-4H-S- triazolo [4,3-A][1,4] benzodiazepin- 1-karboxaldehidacetálok előállítására

7 pendálva, melyekhez stabilizátorokat is adhatunk. Rektális alkalmazás céljára adagolási egységként például a kúpok jönnek tekintetbe, melyek a hatóanyagnak egy kúpalapanyaggal való 5 kombinációjából állnak. Kúpalapanyagként például természetes vagy szintetikus triglicerideket, paraffin-szénhidrogéneket, polietilénglikolokat vagy hosszúláncú alkanolokat alkalmazunk. Alkalmazhatunk továbbá zselatin rektál- 10 kapszulákat is, melyek a hatóanyagnak az alapanyaggal való kombinációjából állnak. Alapanyagként például folyékony triglicerideket, polietilénglikolokat és paraffin-szénhidrogéneket alkalmazunk. 15 A következő receptek a tabletták, drazsék, kapszulák és kúpok előállításának közelebbi ismertetésére szolgálnak. a) 50 g 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4] 20 benzodiazepin-1-karboxaldehid-dietilacetált 175,80 g laktózzal és 169,70 g burgonyakeményítővel összekeverünk, a keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán keresztül granuláljuk. Száradás után 160 25 g burgonyakeményítőt, 200 g talkumot, 2,50 g magnéziumsztearátot és 32 g kolloidális szilíciumoxidot keverünk hozzá és a keveréket 10 000 db 80 mg súlyú és 5 mg hatóanyagtartalmú tablettává sajtoljuk, melyeket kívánt 30 esetben az adagolás pontosabbá tétele céljából osztórovátkával láthatunk el. b) 50 g 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4] benzodiazepin-1-karboxaldehid-dietilacetálból, 175,90 g laktózból és 10 g sztearinsav alkoho- 35 los oldatából granulátumot készítünk, melyet szárítás után 56,60 g kolloidális szilíciumdioxiddal, 165,0 g talkummal, 20 g burgonyakeményítővel és 2,50 g magnéziumsztearáttal keverve, 10 000 db drazsémaggá nyomunk. Ezután eze- 40 ket 502,28 g kristályos szacharózból, 6 g sellakból, 10 g arabmézgából, 0,22 g színezékből és 1,5 g titándioxidból álló tömény szirupon áthúzzuk és szárítjuk. A kapott drazsék 100 mg súlyúak és 5 mg hatóanyagot tartalmaznak. 45 c) 1000 db egyenként 5 mg hatóanyagtartalmú kapszula előállítására 5 g 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a]:[l,4] benzodiazepin-1-karboxaldehid-dietilacetált 268 g laktózzal keverünk öszsze, ezt a keveréket 2 g zselatint tartalmazó vi- 50 zes oldattal egyenletesen megnedvesítjük és egy alkalmas szitán keresztül (pl. Sieb III. Ph. Helv. V. típusú szitán) granuláljuk. A granulátumot 10,0 g szárított kukoricakeményítővel és 15 g talkummal keverjük és egyenletesen 1000 db 55 l-es nagyságú szilárd zselatinkapszulába töltjük. d) 1,0 g 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4] benzodiazepin-1-karboxaldehid-dietilacetálból és 169,0 g szilárd adalékanyagból kúpalapanyagot C0 készítünk és ebből 100 db egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó kúpot öntünk. A fenti és a további alkalmazásformák hatóanyagaiként azonos mennyiségben alkalmazhatjuk 65 8 a 6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-karboxaldehid-dietilacetált, a 6-(o-klórf enil)-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-karboxaldehid-dietilacetált, a 6-(o-klórfenil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine -karboxaldehid-dietilacetált és a 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo'[4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-karboxaldehid-dimetilacetált. A következő példák közelebbről ismertetik az (I) általános képletű vegyületek és az eddig le nem írt közbenső termékek előállítását, a kivi-c teli példák azonban nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. A hőmérsékletet Celsiusfokokban adjuk meg, és az eluciós kromatográfia céljára Merck gyártmányú, 0,05—0,2 mm szemcsenagyságú kovasavgélt használunk. Az alkalmazott petroléter forrási tartománya 40— 65°. 1. példa 460 ml abszolút hexametil-foszforsavtriamidban levő 60 g 2-metiltio-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepin [v. ö. G. A. Archer és munkatársai, J. Org. Chem. 29, 231 (1964)] és 38,8 g dietoxiecetsav-hidrazid oldatát 6 órán át 140°-on melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metilénkloridban és vízben megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-éter-petroléter elegyéből átkristályosítva, a tiszta 6-fenil-8-klór-4H-striazolö[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-karboxaldehid-dietilacetált kapjuk, amely 133—135°~on olvad. Kitermelés: 63%. A kiindulási anyagként alkalmazott dietoxiecetsav-hidrazidot a következőképpen állítjuk elő: a) 81,0 g dietoxiecetsavas-metilésztert 800 ml abszolút etanolban feloldunk, 50,0 g hidrazinhidráttal elkeverjük és a keveréket 20 órán át 25°-on állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. A kapott dietoxiecetsav-hidrazid 120—150°-on, és 0.005 torinyomáson forr, olvadáspont 30—40°. Kitermelés: 86%. 2. példa 100 ml hexametil-foszforsavtriamidban levő 15,9 g 2-metiltio-5-(o-fluorfenil)-7-klór-3H-l,4-benzodiazepint és 9,7 g dietoxiecetsav-hidrazidot 10 órán 140°-on való melegítés után az első példával analóg módon feldolgozva és etilacetát-petroléter elegyéből átkristályosítva 6-(of luorf enil)-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a][l ,4] benzodiazepin-1-karboxaldehid-dietilacetált kapunk, melynek olvadáspontja 120—121°, kitermelés: 46%. 4