165317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4-H-S-triazolo[4,3-A][1,4] benzodiazepin-származékok előállítására

165317 7 rünk, 8 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük a keveréket és egy szita segítségével granuláljuk. Szárítás után 60 g burgonyakeményítőt, 60 g talkumot, 10 g magnéziumsztearátot és 20 g nagydiszperzitású szilíciumdioxidot 5 adunk hozzá, és a keveréket 10 000 db 105 mg súlyú és 5 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük, melyek kívánt esetben törőosztással is el lehetnek látva. b) 2,5 g l-hidroximetil-6-fenil-8-klór-4H-s- 10 triazolo[4,3-a][l,4[benzodiazepint 16 g búzakeményítővel és 6 g nagydiszperzitású szilíciumdioxiddal jól elkeverünk. A keveréket 2 g sztearinsav, 6 g etilcellulóz és 6 g sztearin 70 ml izopropilalkohollal készített oldatával- meg- 15 nedvesítjük és egy szitán át (III. méret a svájci V gyógyszerkönyv szerint) granuláljuk. A granulátumot körülbelül 14 órán keresztül szárítjuk, majd III—Illa méretű szitán átnyomjuk. Ezután 16 g búzakeményítővel, 16 g talkummal 20 és 2 g magnéziumsztearáttal összekeverjük és 1000 drazsévá préseljük. Ezeket azután 2 gLacca, 7,5 g gumiarábikum, 0,15 g színezőanyag, 2 g nagydiszperzitású szilíciumdioxid, 25 g talkum és 53,55 g cukor keverékéből főzött kon- 25 centrált sziruppal vonjuk be és szárítjuk. Az így kapott drazsék súlya 162, 5 mg és egyenként 2,5 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) 10 g l-hidroximetil-6-fenil-8-klór-4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint és 1990 g fi- 30 noman eldolgozott kúpalapanyag-masszát (például kakaóvajat) alaposan összekeverünk, majd megolvasztunk. A keverőből kijövő olvadékot 1000 db 2 g-os kúppá öntjük. Ezek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz. 35 Tablettákhoz, drazsékhoz és végbélkúpokhoz ugyanilyen mennyiségű l-hidroximetil-6-(ofluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin hatóanyagot is használhatunk. A következő példákban az I általános képle- 40 tű vegyületek és az eddig nem ismert kiindulási anyagok előállítását ismertetjük. A hőmérsékleti értékeket Celsius-fokban adjuk meg. Petroléterként 40—65° forráspont-tartományba tartozó petrolétert használtunk. 45 1. példa 30 g 2-(metiltio)-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzo- 50 diazepin [G. A. Archer et al., J. Org. Chem. 29, 231 (1964)] és 19,8 g 2-benziloxi-ecetsav-hidrazid [T. H. Curtius és N. Schwan, J. prakt. Chem. (2) 51, 353 (1895)] 160 ml hexametilfoszforsav-triamiddal készített oldatát 8 órán 55 keresztül 140°-on melegítjük. Az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk és a maradékot metilénklorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk és telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát 60 felett szárítjuk és bepároljuk, ily módon kapjuk az l-(benziloximetil)-6-fenil-8-klór-4H-striazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepint, melynek olvadáspontja 163—165°. Hozam: az elméleti kitermelés 73%-a. .65 8 Hasonló módon, 26,6 g 2-(metiltio)-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepinből kiindulva l-(benziloximetü)-6-fenil-4H~s-triaazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint nyerünk, 167—168° olvadásponttal (etilacetát-petroléterből átkristályosítva). Hozam: az elméleti kitermelés 45%-a. 2. példa 7,8 g 2-(metiltio)-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepin és 3,5 g hidrakrilsav-hidrazin 70 ml abszolút hexametil-foszforsav-triamiddal készített oldatát 9 órán át 140°-on melegítjük. Az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük, a metilénkloridos oldatot vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénklorid-etilacetát-petroléter-elegyből átkristályosítva, l-hidroxietil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazepint kapunk 227—231° olvadásponttal. Hozam: az elméleti kitermelés 25%-a. Ha hidrakrilsav-hidrazid helyett 6,5 g 3-benziloxi-propionsav-hidrazidot használunk és a nyersterméket alumíniumoxidon kromatografálva tisztítjuk (eluens: etilacetát), az ezt követő átkristályosítás során, amelyet etilacetát-petroléter-elegyből végeztünk, l-(2-benziloxi-etil)-6-f enil-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepint nyerünk. Olvadáspont 115—117°. Hozam: az elméleti kitermelés 44%-a. A kiindulási anyagként használt hidrakrilsav-hidrazidot a következőképpen állítjuk elő: 96,5 g 3-benziloxi-propionsav-metilészter [J. J. Bloomfield, J. Org. Chem. 27, 2742 (1962)] 1000 ml abszolút etanolban oldunk, 49,6 g hidrazinhidrátot adunk az oldathoz és 65 óráig 25°on állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 150°-on 0,005 torr nyomáson desztillálva 3-benziloxipropionsav-hidrazidot nyerünk színtelen olaj formájában. 16,7 g 3-benziloxi-propionsav-hidrazidot 200 ml abszolút etanolban oldunk és 2,0 g palládium-szén (5%-os) katalizátor hozzáadása után 20—25°-on 760 torr nyomáson 61 óráig hidrogénezzük. A reakcióelegyet szilikagélen szűrjük és a szűrletet körülbelül 50 ml-re pároljuk be. Petroléter hozzáadására a hidrakrilsav-hidrazid kiválik és szűrés után 94—95° olvadáspontú termékhez jutunk. Hozam: az elméleti kitermelés 54%-a. 3. példa 10,0 g 2-(metiltio)-5-fenil-7-klór-3H-l, 4-benzodiazepint és 4,85 g 2-metoxi-ecetsav-hidrazidot [E. J. Browne és J. B. Pólya, J. Chem. Soc. 1962, 5149—5152] 70 ml abszolút hexametilfoszforsav-triamidban oldunk, majd 11 órán át 140°-on melegítjük, ezután az oldószert vá-4