165317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4-H-S-triazolo[4,3-A][1,4] benzodiazepin-származékok előállítására

9 kuumban ledesztilláljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük, az oldatot vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot etilacetát-petroléter-elegyből ki- 5 kristályosítjuk és így l-(metoxi-metil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepint kapunk. Olvadáspont 185—191°. Az anyalúg 100 g „Merck" szilikagélen végzett kromatografálásával további hasonló olvadáspontú végtermé- 10 ket kapunk. Hozam: az elméleti kitermelés 63%-a. Hasonló módon kapunk 5,5 g 2-etoxi-ecetsavhidrazid felhasználásával [Curtius, J. Prakt. Chem. (2) 95, 171 (1917)] etilacetát-petroléter- 15 bői kikristályosítva l-(etoxi-metil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepine Olvadáspont: 161—165°. Hozam: az elméleti kitermelés 76%-a. Ugyancsak hasonló módon kapunk 8,95 g 2- 20 (metiltio)-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin és 4,85 g 2-metoxi-ecetsav-hidrazin 9 órás reakciójával l-(metoxi-metil)-6-fenü-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepint (etilacetát-petroléterből átkristályosítva). Olvadáspont: 153—154°. Hozam: 25 az elméleti kitermelés 52%-a. 4. példa 30 6,0 g 2-(metiltio)-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepint és 3,44 g 3-etoxi-propionsav-hidrazidot 60 ml abszolút hexametil-foszforsav-triamidban oldunk és 5 órán át 140°-on melegítjük. A feldolgozást az 1. példában leírtakkal 35 analóg módon végezzük és az etilacetát-petroléterből történő átkristályosítás után l-(2-etoxietil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepint kapunk. Olvadáspont: 128— 132°. Hozam: az elméleti kitermelés 42%-a. 40 A kiindulási anyagként használt 3-etoxi-propionsavat a következőképpen állítjuk elő: 30 g 3-etoxi-propionsav-metilésztert [C. E. Rehberg et al., J. Am. Chem. Soc. 68, 544—546 45 (1946)] 800 ml abszolút etanolban oldunk, 22,7 g hidrazinhidrátot adunk hozzá és 3 napig 25°on állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot golyóshűtő alkalmazása mellett 120°-on 10~3 torr nyomáson 50 desztillálva színtelen 3-etoxi-propionsav-hidrazidot nyerünk. Olvadáspont: 34°. Hozam: az elméleti kitermelés 86%-a. 5. példa 15,0 g 2-(metiltio)-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepint [G. A. Archer et al., J. Org. Chem. 29, 231 (1964)] és 11,5 g 2-(p-metoxi-benziloxi)- 60 ecetsav-hidrazidot 100 ml hexametil-foszforsavtriamidban 10 órán át 140°-on melegítünk. A reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel és a nyers terméket etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosítva 1- 65 10 [(p-metoxi-benziloxi)-metil]-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolö [4,3-a] [l,4]benzodiazepint nyerünk, melynek olvadáspontja 157—159°. Hozam: az elméleti kitermelés 52%-a. Hasonló módon állítjuk elő 16,7 g 2-(metiltio)-5-(o-klórfenil)-7-klór-3H-l,4-benzodiazepin felhasználásával az l-[(p-metoxi-benziloxi)-metil]-6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-striazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepint. Olvadáspont: 200—203° (etilacetátból átkristályosítva). Hozam: az elméleti kitermelés 68%-a. Ugyancsak hasonlóan állítjuk elő 14 órás reakcióval 15,9 g 2-(metiltio)-5-(o-fluor-fenil)-7-klór-3H-l,4-benzodiazepint felhasználva z 1-[(p-metoxi-benziloxi)-metil]-6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepint. Olvadáspont: 163,5—165°; etilacetát-petroléter-elegyből átkristályosítva. Hozam: az elméleti kitermelés 56%-a. Az előbbiekben felsorolt végtermékek előállításához kiindulási anyagként használt szubsztituált 2-(metiltio)-5-f enil-3H-l ,4-benzodiazepinek a megfelelő, a J. Org. Chem. 29, 231 (1964)-ben leírt szubsztituált l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-tionokból, az ott a 2-(metiltio)-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepin előállításánál leírthoz hasonlóan állíthatók elő. A fenti esetek mindegyikében másik reakciókomponensként alkalmazott 2-(p-metoxi-benziloxi)-ecetsav-hidrazidot 58 g 2-(p-metoxi-benziloxi)-ecetsav-etilészter [A. Viout és H. Gault, Compt. rend. 237, 1162 (1953)] és 22,7 g hidrazinhidrát reakciójával állítjuk elő. 6. példa 1,5 g 2-(metil-amino)-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepint [L. H. Sternbach et al., J. Org. Chem. 26, 1111 (1961)] és 2 g 2-benziloxi-ecetsav-hidrazidot 10 ml abszolút hexametil-foszforsav-triamidban oldunk és az oldatot 24 órán át 160°-on és további 4 órán át 170°-on melegítjük, majd a reakcióelegyet vákuumbaan bepároljuk és a maradékot etilacetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen etilacetát-izopropanol (7:1) eleggyel kromatografálva és etilacetát-éter-petroléter-elegyből kikristályosítva l-(benzil-oximetil)-6fenil-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepint nyerünk 163—165° olvadásponttal. Hozam: az elméleti kitermelés 15%-a. Ugyanezt a végterméket kapjuk a következő kiindulási anyagokat alkalmazva a 2-(metilamino)-5-f enil-7-klór-3H-l ,4-benzodiazepin helyett: 1,44 g 2-amino-5-fenil-7-klór-3H-l ,4-benzodiazepin [S. C. Bell et al., J. Med. Chem. 5, 63 (1962)] (hozam: az elméleti kitermelés 17%-a), vagy 1,90 g 2-(benzilamino)-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepin (az 1 023 793 számú nagy-britan-5