165317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4-H-S-triazolo[4,3-A][1,4] benzodiazepin-származékok előállítására

5 A találmány szerinti gyűrűzárást kívánt esetben követő hasítást, melynek során, ha I általános képletű vegyület R monoarilmetoxivagy difenil-metoxicsoport ját hidroxilcsoporttá alakítjuk át, előnyösen halogénhidrogénsavak, 5 például sósav, jódhidrogén vagy különösen brómhidrogén segítségével végezzük. Előnyös a halogénhidrogénsavat oldószerben alkalmazni. Megfelelő oldószerek a karbonsavak, például az ecetsav. A reakcióhőmérséklet 20 és 150 C° kö- 10 zött van. A tetrahidropirán-2-il-oxi-csoport lehasítása valamely sav, például halogénhidrogénsav hatására enyhe körülmények között történik. A lehasítás például híg vizes sósav hatására, amelyet egy vízzel elegyedő szerves oldó- 15 szerrel, például metanollal együtt alkalmazunk, körülbelül 50—100 C°-on, illetve a reakcióelegy forrási hőmérsékletén már végbemegy. A találmány szerinti gyűrűzárást és a monoaril-metoxi- vagy difenil-metoxicsoport vagy 20 egy tetrahidropirán-2-il-oxi-csoport kívánt esetben végzett hasítását követően az I általános képletű vegyületek — ahol R jelentése hidroxilcsoport — kívánt esetben végzett acilezését olyan I általános képletű vegyületekké — 25 amelyben R jelentése 1—4 szénatomos alkanoil-oxicsoport — például úgy végezhetjük, hogy a szabad hidroxi-vegyületet savhalogenidekkel vagy savhidridekkel reagáltatjuk, melyek 1—4 szénatomos alifás karbonsavakból 30 származnak. Az acilezést előnyösen inert oldószerben, valamely tercier szerves bázis, például piridin vagy trietilamin jelenlétében végezzük. Oldószerként szénhidrogének, például benzol vagy toluol, halogénezett szénhidrogének, pél- 35 dául a széntetraklorid vagy kloroform, vagy feleslegben levő tercier szerves bázisok jöhetnek számításba. A reakció körülbelül 0—80 C° hőmérsékleten játszódik le. Az I általános képletű vegyületeknek 5-oxid- 40 jaikká történő átalakításához oxidálószerként előnyösen hidrogénperoxidot, vagy valamilyen persavat alkalmazunk 50—70 C° közötti hőmérsékleten. Alkalmas persav például a perecetsav, vagy a benzopersavak, mint a benzoepersav 45 vagy különösen a m-klór-benzoepersav. Az oxidálószert előnyösen egy oldószerrel együtt adagoljuk, például a perecetsavat ecetsavban és a benzoepersavat valamilyen halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban vagy 50 kloroformban. Az I általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése hidroxilcsoport és A metiléncsoportot jelent, és a B és C gyűrűk is az I általános képletnél megadott szubsztituenseket 55 tartalmazzák, úgy is előállíthatók, hogy valamely IV általános képletű vegyületet, amelyben Y rövidszénláncú alkilcsoportot jelent és a B 60 és C gyűrűk szubsztituensei a fent megadottak, valamely komplex hidriddel éter-jellegű oldószerben redukálunk. Komplex hidridként pél- 65 6 dául litiumalumíniumhidridet, éter-jellegű oldószerként például tetrahidrofuránt vagy dietilétert alkalmazunk. A redukció például —15 C° és +20 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0 C°-on végezhető. A IV általános képletű kiindulási anyagokat az I általános képletű vegyületek előállításánál leírtakkal azonos módon állíthatjuk elő, csak a II általános képletű vegyületeket oxálsav-(rövidszénláncú)-alkilészter-hidrazidokkal, például oxálsav-^metilészter-hidraziddal vagy oxálsavmetilészter-hidraziddal vagy oxálsav-etilészterhidraziddal kondenzáljuk, a III általános képletű vegyületek helyett. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületeket és 5-oxid jaikat kívánt esetben a szokásos módon szervetlen vagy szerves savval alkotott addíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez például sósavat, brómhidrogént, kénsavat, foszforsavat, perklórsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat vagy citromsavat használunk, előnyösen valamilyen oldószer, például aceton, metanol, etanol, éter vagy ezek elegyének jelenlétében. Az általános képletű vegyületeket, valamint 5-oxidjaikat és a megfelelő gyógyászatilag felhasználható savaddíciós sóikat előnyösen perorálisan vagy rektálisan adagoljuk. A napi dózis melegvérűeknél 0,01 és 2 mg/kg között van. Az alkalmas adagolási formák, például drazsék, tabletták vagy kúpok, előnyösen 0,5— 25 mg találmány szerinti hatóanyagot — azaz I általános képletű vegyületet, annak 5-oxidját, vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját — tartalmaznak. Ezek előállítására a hatóanyagot szilárd por alakú hordozóanyagokkal kombinálhatjuk, ilyenek a laktóz, szacharóz, szorbit, mannit; keményítők, például a burgonyakeményítő, a búzakeményítő vagy az amilopektin, továbbá lamináriapor, citrompép, cellulózszármazékok vagy zselatin; tablettázáshoz vagy drazsírozáshoz pedig csúsztató adalékként a magnézium- vagy kalcium-sztearát vagy polietilénglikolok jönnek számításba. Ez utóbbiakat bevonhatjuk koncentrált cukoroldatokkal, amelyek még például gumiarábikumot, talkumot és/vagy titándioxidot, vagy egy könnyen párolgó szerves oldószerben vagy oldószerkeverékben oldott lakkot is tartalmazhatnak. Ezt a bevonatot színezhetjük is, például a különböző hatóanyagdózisok felismerése céljából. További orális adagolás a kemény zselatin kapszula, továbbá lágy zárt zselatin kapszula, amely lágyítót, például glicerint is tartalmaz. Ezek a hatóanyagot előnyösen granulátum formájában tartalmazzák, csúsztatóanyaggal, például talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorral, például nátriummetabiszulfittal vagy aszkorbinsavval keverve. A tabletták, drazsék és végbélkúpok előállítását a következőkben írjuk le: a) 50,0 g l-hidroximetil-6-fenil-8-klór-4H-striazolo[4,3-a][l,4[benzodiazepint 550 g laktózzal és 292 burgonyakeményítővel összekeve-3