165317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4-H-S-triazolo[4,3-A][1,4] benzodiazepin-származékok előállítására

3 165317 4 ciójának csillapításánál körülbelül 0,3 mg/kg dózis orális adagolása esetén mutatható ki, míg a központi idegrendszer általános gátlása például a narkózis fokozásából figyelhető meg. Az említett és további hatások következtében, amelyeket standard kísérletekkel [W. Theobald és H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963), valamint W. Theobald et al., Arzneimittelforsch., 17, 561 (1967)] határoztuk meg, az I általános képletű vegyületek és 5-oxidjaik, valamint gyógyászatilag alkalmazható, szerves és szervetlen savakkal képzett addíciós sóik pszichoszedatívumokként (nyugtatókként) és antikonvulzív szerekként például feszültségi és izgatottsági állapot kezelésénél, valamint epilepszia kezelésénél alkalmazhatók. Különösen jelentősek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben az R jelentése hidroxilcsoport és A jelentése 1—3 szénatomos alkiléncsoport, különösen metiléncsoport, mindenekelőtt az olyan fenti vegyületek, melyekben egy 8-állású klóratom van, különösen az 1-hidroximetil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin, továbbá az 1-hidroximetil-6-(o-fluorfenil)- és -6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin. Ugyancsak különleges gyógyászati jelentőségűek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése fluoratom és A metiléncsoportot jelent, ezek közül is kitűnik az l-(fluor-metil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben R monoaril- vagy difenil-metoxicsoportot vagy tetrahidropirán-2-il-oxi-csoportot jelent, a farmakológiai hatás mellett az R csoportként hidroxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítása során közbenső termékként is jelentősek. Előnyösek ezek közül is azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben A metiléncsoportot jelent, mindenekelőtt különösen azok, amelyekben a B gyűrű 8-helyzetben klóratommal szubsztituált, a C gyűrű pedig vagy szubsztituálatlan, vagy o-helyzetben fluor- vagy klóratommal szubsztituált. Az I általános képletű vegyületek 5-oxidjai szintén farmakológiai hatással rendelkeznek és ezenkívül további gyógyászati hatású anyagok előállításánál is felhasználhatók közbenső termékekként. A 2,012.190 sz. NSZK-beli közzétételi iratban olyan 6-fenil-4H-s~triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepineket ismertetnek, amelyek abban különböznek a találmány szerinti I általános képletű vegyületektől, hogy az 1-helyzetben álló R-A-csoport helyett hidrogénatomot, 1—3 szénatomos alkilcsoportot, fenil- vagy benzilcsoportot vagy egy legfeljebb 5 szénatomos alkoxikarbonilcsoportot tartalmaznak. Az I általános képletű vegyületek összehasonlítva az ismert vegyületekkel előnyös gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen erős antikonvulzív és antiagresszív hatást mutatnak. Az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése merkaptocsoport, rövidszénláncú alkiltiocsoport, vagy adott esetben monovagy diszubsztituált aminocsoport, és a B és C gyűrű szubsztituensei az I általános kép-5 létnél megadottak, valamely III általános képletű vegyülettel kondenzálunk, amelyben 10 R' jelentése hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, monoaril- vagy difenil-metoxicsoport, tetrahidropirán-2-il-oxi-csoport vagy fluoratom, és 15 A az általános képletnél megadott, és kívánt esetben egy keletkezett I általános képletű terméket, amelynek R csoportja monoaril-metoxi- vagy difenil-metoxicsoport, vagy tetrahidropirán-2-il-oxicsoport, olyan I általá-20 nos képletű vegyületté hasítunk, amelyben R jelentése hidroxilcsoport és/vagy kívánt esetben valamely olyan terméket, amelyben R jelentése hidroxilcsoport, olyan I általános képletű vegyületté acilezünk, amelyben R jelenté-25 se 1—4 szénatomos alkanoiloxicsoport és/vagy kívánt esetben egy keletkezett terméket 5-oxiddá oxidálunk és/vagy sót képezünk belőle. Rövidszénláncú alkiltiocsoport előnyösen a 30 metiltio- vagy etiltiocsoport lehet. Az X monoszubsztituált aminocsoport különösen egy rövidszénláncú alkilaminocsoport, így a metilaminocsoport, vagy aralkilaminocsoport, például benzilaminocsoport lehet. Diszubszti-35 tuált aminocsoportként rövidszénláncú dialkilaminocsoport, például dimetilaminocsoport állhat. A találmány szerinti reakciót előnyösen 80— 180 C° reakcióhőmérsékleten végezzük inert ol-40 dószerben. Inert oldószerként például szénhidrogéneket, például toluolt vagy xilolt, halogénezett szénhidrogéneket, például klórbenzolt, folyékony étereket, például dietilénglikoldimetilétert, dietilénglikoldietilétert vagy dioxánt, 45 amidokat, különösen N,N,N', N', N", N"-hexametil-foszforsavtriamidot vagy N,N-dimetilacetamidot, szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxi-dot vagy alkoholokat, például n-butanolt alkalmazhatunk. A reakcióidő előnyösen 1 és 24 50 óra között van. A II általános képletű kiindulási anyagok az irodalomban ismertek. Lásd: L. H. Sternbach és E. Reeder, J. Org. Chem. 26, 1111 (1961), S. C. Bell et al, J. Med. Chem. 5, 63 (1962) és G. 55 A. Archer és L. H. Sternbach, J. Org. Chem. 29, 231 (1964). A III általános képletű vegyületeket, például a 2-benziloxi-ecetsavhidrazidöt és a glikolsavhidrazidot Th. Curtius és N. Sch an, J. prakt. Chem. (2) 51, 364 (1895) is-60 merteti. A többi II és III általános képletű vegyületek az ismertetett módon előállíthatók, így például X helyén szubsztituált aminocsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületeket az irodalomban leírt megfelelő 4-oxidok 65 redukciójával állíthatunk elő. 2