165316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5- (2-amino-fenil- szulfamoil)- 4-klór- N-furfuril-antranilsav-előállítására

165316 8 anilin-vegyületek, ammónia helyett pedig furfurilamin felhasználásával. A találmány szerinti, gyógyászatban felhasználható vegyületeket például ilyen gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk, melyek az aktív anyag hatásos mennyiségét szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag felhasználható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák, és enterális vagy parentális adagolásra alkalmasak. Előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat alkalmazunk, melyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel és csúsztatóanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy ennek sóival, például magnézium- vagy kalciumsztearáttal és/ vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták kötőanyagokat is tartalmazhatnak, így például magnéziumalumíniumszílikátot, keményítőket, például kukorica-, búza-, rizs- vagy nyílgyökérkeményítőt, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátriumkarboximetilcellulózt és/ vagy polivinilpirrolidont, és kívánt esetben töltőanyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat vagy ennek sóit, például nátriumalginátot és/vagy szétesést elősegítő anyagokat vagy adszorpciós anyagokat, színesítő-, ízesítő-és édesítőanyagokat. Az injekció alakjában adagolható készítmények elsősorban izotóniás vizes 10 15 20 25 30 oldatok vagy szuszpenziók, a kúpok elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és vagy emulgeálószereket, az oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomás szabályozására sókat és vagy puffert tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények kívánt esetben további, más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak, és önmagában ismert módon, például a szokásos keverő-, granuláló- vagy drazsírozó eljárással állíthatók elő és a hatóanyagot körülbelül 0,1—75%-ban, főként 1—50%-ban tartalmazzák. Az I képletű találmány szerinti vegyület diuretikus hatású és vele közeli rokonságban levő vegyületekkel, például az 5-(4-aminofenil-szulfamoil)-4-klór-N-furfuril-antranilsavval (II) szemben mutatott előnyösebb tulajdonságai kutyákon kimutathatók. A kísérleteket nem érzéstelenített kutyákon végeztük, amelyeknek szubkután 100 ml 0,9%-os konyhasóoldatot adtunk. A hatóanyagot egyidejűleg perorálisan adagoltuk. Egy-egy dózismennyiség kipróbálását 6 vagy 7 kutyán végeztük. Megállapítottuk a 6 óra alatt kiválasztott vizelet átlagértékét, és a Na+, K+ és Cl- milliekvivalenst a különböző dózisoknál. Vegyület száma Orális dózis mg/kg Kutyák száma Vizelet ml mEkv Na + mEkv K+ mEkv Cili 0,31 6 139,3 28,0 11,0 24,3 1,25 7 359,6 63,7 20,0 60,8 5,0 6 620,3 86,2 30,1 80,7 0,31 6 70,2 14,1 6,7 11,1 1,25 6 246,3 45,6 13,8 41,7 5,0 7 483,9 73,8 21,8 72,1 A fentiekből látható, hogy a találmány szerinti I általános képletű vegyület hatásosabb a vele rokon II képletű vegyületnél. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak, a hőmérsékleti értékeket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 5,3 g 5-(2-amino-fenil-szulfamoil)-2,4-diklórbenzoesav-hidroklorid, 5,4 g furfurilamin és 15 ml 2-metoxietanol keverékét 4 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt nitrogénatmoszférában, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 30 ml 2 n sósavat adunk, a képződő csapadékot szűrjük, majd kis mennyiségű jéghideg vizes etanollal mossuk. így 5-(2-amino-fenil-szulfamoil)-4-klór-N-furfuril-antranilsav-hidrokloridot kapunk, amely 208°-on olvad bomlás közben. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 50 55 60 65 5,8 g 2,4-diklór-5-klórszulfonil-benzoesav 50 ml etilacetátos oldatához 12,0 g N-acetilaminoanilint, majd ezt követően 50 ml etilacetátot adunk. A reakcióelegyet két órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd további két órán át folytatjuk a keverést, miközben a reakcióelegyet visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük le, szűrjük, a szüredéket (A) etilacetáttal mossuk és a szűr letet vákuumban bepároljuk, azután a maradékot (B) vízzel és 10 ml tömény sósavval trituráljuk, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az (A) és (B) terméket egyesítjük és 60 ml 10%-os vizes káliumkarbonátoldatban oldjuk, az oldatot dietiléterrel mossuk és sósavval megsavanyítjuk. A képződő csapadékot szűrve és vízzel mosva nyerjük az 5-(2-acetilamino-fenil-szulfamoil)-2,4-diklór-benzoesavat, op.: 222—225°. 7,1 g 5-(2-acetilamino-fenil-szulfamoil)-2,4-diklór-benzoesav és 60 ml 2 n vizes nátriumhidroxid oldat keverékét 90 percen át forraljuk visszacsepegő hűtő alkalmazásával. Ezután 4