165312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-benzhidril-N'-(P-hidroxi-benzil)- piperazinok előállítására

165312 6 sen cerebrális érellátási zavarok kezelésére alkalmasak és e tekintetben hatásuk felülmúlja az e célra ismert készítmények hatását. Így az I. általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik önmagukban, vagy egymással alkotott keverékeik formájában, vagy a gyógyszergyártásban ismert hígítóanyagokkal vagy hordozóanyagokkal gyógyászati készítmények, így például tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, diszpergálható porok vagy aeroszolok formájában hasznosíthatók. Az I. általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik gyógyászati készítményeikben egy vagy több formakológiailag hatásos anyaggal, például nyugtatókkal, így a barbitursav-származékokkal, 1,4-benzodiazepinekkel és Mepromabat-tal; 2-metil-2-n-propil-1,3-propándioldikarbamát) értágítokkal, így például a glicerin-trinitráttal és a Carbochromennel; [3-(/#-dietilaminoetil)-4metil-7-(karbetoximetoxi)-2-oxo-l,2-kromén] diuretikumokkal, így például Chlorothiazid-dal; (6-klór-7-szulf amoril-2 H-1, 2, 4-benzotiadiazin-l,l-dioxid) a szívet tonizáló hatóanyagokkal, így például Digitális-készítményekkel ; vérnyomáscsökkentő hatóanyagokkal, például Rauwolfia-alkaloidákkal; továbbá a vér zsírsavszintjét csökkentő anyagokkal, például Clofibrat-tal [2-(p-klórfenoxi)-2-metilpropionsav-etilészter] kombinálhatók. Az agyi vérellátás fokozását elősegítő hatás vizsgálatát az agyfelületi vérellátás és az agy-10 15 20 25 30 felületi oxigénnyomás megváltozásának kapcsán narkotizált kutyákon végeztük. A kutyákat Urethan-Chloralose-Dial-Nembutal kompozícióval (250-15-10-4 mg/kg intravénásán) narkotizáltuk. A bal oldali agyfél felett a koponyacsontot, valamint a Dura mater-t 2—3 cm átmérőjű kör alakjában felnyitjuk és az agykéreg helyi vérellátásának mérésére nyomással hővezető szondát (P 1 típus, gyártó cége Hartmann und Braun Aktiengesellschaft, Frankfurt am Main, Német Szövetségi Köztársaság) helyezünk fel. [A vizsgálattal kapcsolatos szakirodalmat lásd Golenhofen, K.; Hensel, H. és Hildebrandt, G.: „A vérellátás mérése hővezetőelemekkel a kutatásban és a klinikai gyakorlatban", Georg Thieme kiadóvállalat, Stuttgart, Német Szövetségi Köztársaság (1963)]. A hővezető szondával egyidejűleg az agy helyi oxigénnyomásának mérésére teflonbevonatú többeres platinaelektródát (gyártó cége Firma Eschweiler, Kiel, Német Szövetségi Köztársaság) helyezünk fel. [A vizsgálattal kapcsolatos szakirodalmat lásd Lübbers, D. W.: „Az oxigénnyomás mérésének módszerei vérben és szervek felületén" című cikkét Payne, D. P. és Hill, D. .: „Oxygen Measurements in Blood and their Significance" („Az oxigén mérése vérben és szöveteken, valamint e mérések jelentősége") című könyvében, J. and A. Churchill Ltd. kiadóvállalat, London (1966)]. A vérnyomást az Arteria femoralis-ban mértük Statham-típusú vérnyomásmérővel. Az alábbi táblázatban összefoglaljuk a farmakológiai vizsgálatok eredményeit. Készítmény Dózis mg/kg Az agyfelületi Az oxigénnyomás A vérnyomás vérellátás maximális maximális váltomaximális változása zása szisztolés változása az agyfelületen (diasztolés) %-ban percben %-ban percben %-ban percben N—Benzhidril—N'— —(p—hidroxi—benzil)—piperazin—dihidro— klorid Összehasonlító készítmény: Cinnazarin 1,0 i. d. 2,0 i. d. 20,0 i. d. + 73 + 87 + 123 20 30 60 + + + 12 23 36 12 20 30 —11/— 6 —10/—20 —13/—13 8 20 12 1,0 i. d. 25,0 i. d. 125,0 i. d. + 43 0 0 7 0 0 + 0 0 20 8 0 0 —13/—13 0 0 6 0 0 A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. 55 1. példa 7,6 g N-benzhidril-piperazint és 16 g p-hidro- 60 xi-benzaldehidet feloldunk 140 ml vízmentes etanolban, majd a kapott oldathoz mintegy 2 g Raney nikkelt adunk, és a keveréket 35 °C-on 5° atm nyomáson 24 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, és a szűr- 65 letet vízsugárszivattyú által létesített vákuumban betöményítjük. Félig szilárd maradékot kapunk, melyet 2 n sósavoldattal alaposan átdörzsölünk, amikoris az megszilárdul. A maradékról ezután a sósavoldatot leszívatjuk, majd sok vízzel szobahőmérsékleten többször hosszabb időn át keverjük. Az egyesített vizes oldatokat vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, amikoris csapadék válik ki. A csapadékról az anyalúgot leszívatjuk és dioxánból átkritályosítjuk. Így 1 mól dioxánt tartalmazó kristályok formájában N-benzhidril-N'-(p-hidroxi-benzil)-3