165312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-benzhidril-N'-(P-hidroxi-benzil)- piperazinok előállítására

165312 8 piperazint kapunk, amelynek színtelen kristályai 110 °C-on olvadnak meg. Ha a terméket nem dioxánból, hanem toluolból kristályosítjuk át, úgy az N-benzhidril-N'-(p-hidroxi-benzü)piperazin oldószermentes színtelen kristályait 5 kapjuk, amelyek olvadáspontja 175 °C. Az átkristályosított terméket ezután vízmentes dietiléterben feloldjuk, az oldatot a csekély méretű szennyeződéstől szűrés útján megszabadítjuk, majd sósavgáz telített vízmentes dietil-éteres io oldatával a hidrokloridot kicsapjuk. így N-benzhidril-N'-(p-hidroxi-benzil)-piperazindihidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 225 °C. 15 Hozam: 9,3 g (az elméletileg kapható mennyiség 72%-a). Elemzési eredmények a C24H28CI2N2O képletre: számított: C% 66,7; H%6,5; N% 6,5; CI% 16,4; talált: C% 66,5; H% 6,5; N% 6,5; Cl% 16,1. 20 A kiindulási anyagként használt N-benzhidril-piperazin ismert módon N-karbetoxi-piperazin forrásban tartott xilolban egy mól vízmentes nátrium-karbonát jelenlétében difenil-bróm- 25 metánnal végzett alkilezése, majd a kapott^N-benzhidril-N'-karbetoxi-piperazin forrásban tartott etanolos kálium-hidroxid-oldatban végzett elszappanosítása és dekarboxilezése útján állítható elő 63%-os hozammal. 30 Ha N-benzhidril-N '-(p-hidroxi-benzil)-piper azin vízmentes etanollal készült oldatához kétszeres moláris mennyiségben 90%-os foszforsavat adunk, és a kapott elegyet vízmentes dietiléterrel hígítjuk, úgy enyhén nyúlós csapadék 35 válik ki. A csapadékról a maradékot dekantáljuk, és a csapadékot vízmentes dietil-éterrel többször átkeverjük, majd a most már kristályos, színtelen csapadékról az anyalúgot leszívatjuk, így gyakorlatilag kvantitatív hozam- 40 mai N-benzhidril-N'-(p-hidroxi-benzü)-piperazin-difoszfátot kapunk. A kapott termék 125 °C-tól lassan bomlani kezd. Analóg módon más savak sói is előállíthatók, így például kénsavval a szulfátsót (olvadás- 45 pontja 245 °C, az anyag bomlik), míg hidrogénbromiddal a dihidrobromidot (olvadáspontja 195 °C, az anyag bomlik) kapjuk. 50 2. példa 2,9 g N-(p-klór-benzhidril)-piperazint és 4 g p-hidroxi-benzaldehidet feloldunk 80 ml vízmentes etanolban, a kapott oldathoz 500 mg 55 Raney nikkelt adunk, és a keveréket 35 °C-on 50 atm nyomás alatt 24 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vízsugárszivattyú által létesített vákuumban betöményítjük. A visszamaradó olajat víz- 60 mentes etanol és vízmentes dietil-éter elegyében feloldjuk, majd az így kapott oldatba száraz sósavgázt vezetünk, és a képződött csapadékról az anyalúgot leszívatjuk. A hidrokloridot ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát- 65 oldattal keverjük, majd kloroformmal felveszszük. A kloroformos fázist megszárítjuk, majd vízsugárszivattyú által létesített vákuumban betöményítjük. A maradékot vízmentes dietiléterrel felvesszük, a kevés oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és az éteres oldatba újra száraz sósavgázt vezetünk. A most már jól kristályosodó hidrokloridról az anyalúgot leszívatjuk, és a hidrokloridot vízmentes etanolból átkristályosítjuk. így N-(p-klór-benzhidril)-N'-(p-hidroxi-benzil)-piperazin-dihidrokloridot kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 230 °C. Termelési hányad: az elméletileg kapható mennyiség 87%-a. Elemzési eredmények a C24H27CI3N2O képletre: számított: C% 61,8; H% 5,8; N% 6,0; Cl% 22,9; talált: C% 61,8; H% 5,8; N% 6,1; Cl% 22,6. A kiindulási vegyületként használt N-(p-klórbenzhidril)-piperazin ismert módon N- karbetoxi-piperazin forrásban tartott xilolban egy mól vízmentes nátrium-karbonát jelenlétében fenil-(p-klór-fenil)-bróm-metánnal végzett alkilezése, majd a kapott N-(-p-klór-benzhidril)-N'karbetoxi-piperazin forrásban tartott etanolos kálium-hidroxid-oldatban végzett elszappanosítása és dekarboxilezése útján állítható elő jó hozammal. N-(p-klór-benzhidril)-N'-(p-hidroxi-benzil)piperazin-dihidrokloridból vizes nátrium-karbonát-oldattal végzett kezeléssel állítható elő a -szabad bázis. Toluolból végzett egyszeri átkristályosítás után N-(p-klór-benzhidril)-N'-(p-hidroxi-benzil)-piperazint kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 59 °C. Az N-(p-klór-benzhidril)-N'-(p-hidroxi-benzil)-piperazin ismert módon kénsavval a megfelelő szulfáttá (olvadáspontja 221 °C, az anyag bomlik), míg hidrogén-bromiddal a megfelelő dihidrobromiddá (olvadáspontja 199 °C, az anyag bomlik) alakítható. 3. példa 19 g N-(p-hidroxi-benzil)-piperazint feloldunk 700 ml, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forrásban tartott vízmentes dioxánban. A forrásban tartott oldathoz ezután hozzácsepegtetjük 12 g difenil-bróm-metán 300 ml dioxánnal készült oldatát. Ezt követően az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, amikoris félig szilárd maradék marad vissza. A maradékot vizes nátrium-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót háromszor kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olajat kapunk, melyet dietil-éterrel felveszünk, és a kapott oldatból a kis mennyiségű oldhatatlan anyagot kiszűrjük. Ezután az éteres oldatból sósavgázzal a hidrokloridot kicsapjuk, majd a csapadékról az anyalúgot leszívatjuk. Végül a sóból vizes nátrium-karbonát-oldattal végzett 4