165312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-benzhidril-N'-(P-hidroxi-benzil)- piperazinok előállítására
3 165312 4 ként például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy nátriumhidrogén-karbonátot használhatunk. Alkalmazható azonban az V. képletű N-(p-hidroxi-benzil)-piperazin egy mólnyi feleslegben is, amikoris a IV. általános képletű difenil-bróm-metán és az V. képletű N-(p-hidroxi-benzil)-piperazin mólaránya 1:2. Ez esetben a V. képletű N-(p-hidroxi-benzü)-piperazin reakciópartnerként és egyben savmegkötőszerként is szolgál. A B reakcióvázlat szerinti reagáltatást rendszerint 50 °C és 150 °C, előnyösen 80 "C és 120 °C közötti hőmérsékleten foganatosítjuk. Az I. általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy valamely VI. általános képletű N-benzhidril-N'-benzil-piperazinról — ahol R klóratomot vagy hidrogénatomot jelent, míg R1 jelentése valamilyen bázikus közegben lehasítható alifás vagy aromás acil-csoport, továbbá savas közegben lehasítható alkil-csoportot vagy katalitikusan gerjesztett hidrogénnel lehasítható benzil-csoportot jelent — az R1 csoportot lehasítjuk és hidrogénatommal helyettesítjük. Az R1 csoport lehasítását az R 1 csoport jellegétől függően hidrolízis, éteres hasítás vagy hidrogénezés útján foganatosítjuk. Hidrolízissel könnyen hasíthatok le például az acil-csoportok, azaz karbonsavakból, különösen 1—4 szénatomot tartalmazó karbonsavakból levezethető csoportok, így például az acetil-, propionilvagy butiril-csoport. Éteres hasítással könnyen hasíthatok le például az alkil-csoportok, különösen az 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportok, így például a metil-, etil- vagy butilcsoport. Hidrogénezéssel lehasítható csoport például a benzil-csoport vagy a p-metil-benzilcsoport. Az R1 csoport lehasítását a C reakcióvázlat szerint végezzük. A C reakcióvázlatban X jelentése hidroxil-csoport, vagy hidrogén-, klór-, bróm- vagy jódatom. Ha X jelentése hidroxil-csoport, úgy az R1 csoport lehasításához használt VII. általános képletű vegyület víz, ami például valamilyen acil-csoport hidrolízis útján végzett lehasításához alkalmazható. A hidrolízist célszerűen vizes alkálifém-hidroxid-oldatban, így például híg nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldatban foganatosítjuk. A hidrolízis hőmérséklete általában 20 °C és 100 °C, előnyösen 20 °C és 50 °C között van. Ha X jelentése hidrogénatom, akkor az R1 csoport lehasításához használt szer a hidrogén. A hidrogénezéssel lehasítható csoportok katalitikus hidrogénezéssel vagy komplex hibridekkel, így például nátrium-bór-hidriddel végzett redukálással hasíthatok le. A katalitikus hidrogénezést alkalmas oldószerben, például alkoholban, így metanolban vagy etanolban szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten végezzük. A katalitikus hidrogénezésnek kedvező hőmérséklet 20 °C és 50 °C között, míg a hidrogéngáz nyomása 30 atm és 100 atm, előnyösen 40 atm és 70 atm között van. Katalizátorként előnyösen Raney nikkelt használunk, de alkalmazhatók más alkalmas hidrogénező katalizátorok, így például Raney kobalt vagy platina (IV)-oxid is. Az R1 csoport komplex hidridekkel való lehasítását rendszerint úgy végezzük, hogy a komplex hidridet, például a nátriumbór-hidridet és a VI. általános képletű kiindulási vegyületet alkoholos, például etanolos oldatban hevítjük. Általában a hevítést visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás formájában foganatosítjuk. Ezután az alkoholos oldathoz vizet vagy savat adunk, és az elegyet ismert módon feldolgozzuk. Éteres hasítással lehasítható R1 csoportok, különösen az 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok például hidrogén-jodiddal, hidrogénbromiddal, sósavval, alumínium-kloriddal vagy alumínium-bromiddal végzett kezeléssel hasíthatok le. Ennél a reakciónál az éteres hasítás kapcsán ismert reakciókörülményeket biztosítjuk, azaz például a reagáltatást 60 °C és 140 °C, előnyösen 80 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Hidrogén-bromid alkalmazása esetén oldószerként forrásban tartott jégecetet használunk. Alumínium-kloriddal vagy alumínium-bromiddal végzett éteres hasítás esetén a komponenseket benzolban vagy más alkalmas oldószerben hevítjük, és végül a képződött alumíniumvegyületet vízzel bontjuk. A fentiekben felsorolt minden esetben a VI. általános képletű vegyületek R1 csoportja hidrogénatomra cserélődik. A VI. általános képletű kiindulási vegyületek különböző módon állíthatók elő, például úgy, hogy valamely VIII. általános képletű piperazin-származékot — ahol R jelentése a fenti — valamely IX. általános képletű benzil-kloridszármazékkal — ahol R1 jelentése a fenti — reagáltatunk (D reakció vázlat). A reagáltatást valamilyen vízmentes oldószerben, például toluolban, benzolban vagy dioxánban 50 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten valamilyen savmegkötőanyag 1 móljának jelenlétében végezzük. Savmegkötőszerként alkalmazhatunk például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátriumhidrogén-karbonátot, vagy az adott VIII. általános képletű vegyületet egy mólnyi feleslegben. Az I. általános képletű vegyületek savaddíciós sói ismert módon a komponensek alkalmas oldószerben végzett reagáltatása útján állíthatók elő. Az I. általános képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal alkotnak savaddíciós sókat. Ilyen sav például a sósav, hidrogénbromid, foszfor-, kén-, oxál-, tej-, borkő-, ecet-, szalicil-, benzoe-, citrom-, aszkorbin- vagy adipinsav. Ha a savakat feleslegben alkalmazzuk, bisz-sókat kapunk. Mono-sókat, azaz egy savmaradékot tartalmazó savaddíciós vegyületeket akkor kapunk, ha az I. általános képletű vegyületeket a megfelelő sav pontosan egy móljával reagáltatjuk. A gyógyászatilag elfogadható sók előnyösek. Az I. általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik kedvező farmakológiai hatásúak. így például különö-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
