165306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-fenil- 3H- 1,4-benzodiazepin- (1H,4H) - dionok előállítására
5 165306 6 az Állat átlag 20 másodpercenként a bilientyünyomások megtörténtére való tekintet nélkül jutalomként egy eleségpilulát kap. A sokkperiódusban /punishment discrimination periode/, amelyet fehér fény jelez, billentyünyomásonként egy eleségpilulát és egy 0,35 másodpercig tartó 0,8 mA-ea áramütést kap. Kiértékeléskor a sokkperiódueban végzett bilientyünyomások száma a mértékadó. Az adatokat táblázatba foglaljuk,' és szurópróbaparaméterrel kiértékeljük. Varianciaanaliziesel ellenőrizzük az eredmény szignifikanciáját. A következő táblázat "Geller" rovatában a vizsgált anyagnak azt az adagját tüntettük fel, amelynél az állat a kísérlet alatt 10 billentyünyotnást végzett. Táblázat 10 20 Vegyület Geller LD, '50 Terápiás index óig/kg mg/kg LD50 :ED 5 Q 25 8-klór-l-/o-klórfeni1/-3H-1,4-ben zodiazepin-2,5-/lH,4H/-dion 8-klór-l-/o-flu-orfenil/-3H-l,4--benzodiazepin-2,5-/lH,4H/-dion 23,5 8-klór-l-fenil-3H-^-benzodiazepine, 5-AH.4H/ -dión 7,5 >2889 >386 2736 30,5 >2583 8-trifluormetil-l-/o-fluorfenil/-3H-l,4-benzodiazepin-2,5-/lH,4H/-dion 36 >3042 8-trifluormetil-l-/o-klórfeni1/-3H-l,4-benzodiazepin-2,5-/lH,4H/-dion 42 >3186 >116 >84,8 784,3 ?76 8-klór-l-/o-klórfenil/-4-metil-3H-^-benzodiazepine, 5-/1H,4H/-dion a-klór-l-fenil-4--metil-3H-1.4--benzodiazepin-2,5-/lH,4H/-dion 8-klór-l-fenil-4-etil-3H-l,4-benzodiazepin-2,5-/lH,4H/-dion 8-trifluormetil-1-/ o-f 1 u or f e ni 1/-4-etil-3H-l,4-benzódiazepin-2,5--/lH,4H/-dion 8-trifluormetil-1--fenil-4-etil-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-/lH,4H/-dion 80 >3024 37,8 59 >2709 45,9 100 >2835 28,4 135 >3257 24,4 135 >3100 23 30 35 40 45 50 55 60 65 1. p é 1 d a l-Fenil-8-nitro-5H-1.4-b enzodi azepin-JJ.5-/lH.W-dlon * 9 g N-fenil-N^klóracetil-4-nitroantranilsavat 150 ml acetonban oldunk, és hozzáadunk 8 g káliumjodidot. Az oldatot szobahőmérsékleten 20 óra hoszszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, etilacetáttal kirázzuk, a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat 20 ml metanolban oldjuk, a kapott oldathoz 200 ml cseppfolyós ammóniát adunk, 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd jégre öntjük. A keveréket jégecettel közömbösítjük, majd többször etilacetáttal extraháljuk. Az oldathoz aktiv-szenet adunk, szárítjuk, ós szivatással leszűrjük. Az oldószert vákuunban eltávolítjuk, és a maradékot acetonitri.lbnlátkristályosítjuk. Az igy kapott 4,9 g /64 %/ i-fenil-tí-nitro 3H-1.4--benzodiazepln:-2,5-/lH,4H/-dicn 222-223 C°-on olvad. A kiindulási anyagként használt N-feni1-N-klóracet i1-4-nitro-antrani1-sav a következőképpen állitható elő: 26 g N-fenil-4-nitro-antranilsavat 500 ml vízmentes benzolban 26 g klórecet savanhidriddel együtt 1 óra hoszszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket viszel többször kirázzuk, a szerves fázist magnéziumszulfáton beáritjuk, és szivatással leszűrjük. A szüredéket vákuumban bepároljuk, és a maradékot izopropiléter és ciklohexán elegyéből átkristályositva 30 g /98 %/ N-fenil-N-klóracetil-4-nitro-antranilsavat kapunk. Olvadáspontja 172-173 C°. N-fenil-N-klóraceti1-4-nitro-antrani lsav-me ti lesz t er előállítására 10 g N-fenil-N-klóracetil-4-nitro-antranilsavat 1 liter metanol és 100 ml viz elegyében oldunk. Az oldathoz keverés közben 10 perc alatt csekély felesleg- • ben éteres diazometán-oldatot folyatunk; Ezután a keveréket vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot metanolból átkristályoeitva 10 g /97 %/'126-127 C°-on olvadó terméket kapunk. 2. p é 1 d a l-Fenil-8-trlfluormetil-3H-1.4-benzodiazepin-iJ.5-/lH,4H/-dTön 25 g N-fenil-N-klóracetil-4-trifluormetil-antranilsavat /készül az 1. példa b/ szakaszával analóg módon/ feloldunk 250 ml dimetilacetamidban, és az oldathoz hozzáadunk'40 g metiljodidot és 30 g káliumacetátot. A reakciókeveréket 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 1 liter vizet. Ezután metílénkloriddal többször extraháljuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékként kapott metileszterhez kevés acetonitrilt adunk, és a képződött kristályos mellékterméket kiszűrjük. Az acetonitriles oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 300 ml acetonban oldjuk, és az oldathoz 10 g nátriumjodidot adunk. Az oldatot 20 óra hoozszat szobahőmérsékleten keverjük, vákuumában bepároljuk, és a maradékhoz vizet 3
