165306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-fenil- 3H- 1,4-benzodiazepin- (1H,4H) - dionok előállítására

165308 a [if) reakcióséma szerint járunk el. Ekkor az V általános képletü antranilsav-származékot iners szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban vagy dimetilformamidban oldjuk, és visszafolyatás közben klórecetsav- 5 anhidriddel forraljuk. Az igy kapott II általános képletü vegyületeket vizzel higitott kevés szénatomos alkanolban oldjuk, és csekély feleslegben diazotnetánt adunk hozzá. így IIb általános képletü vegyületeket kapunk, ame- 10 lyet a fent leirt módon ammóniával, illetve ammóniát szolgáltató vegyülettel átalakítunk a II általános képletü kiindulási anyagokká. A b/ eljárásváltozatot alkalmas 15 oxidálószerrel, például kénsavas krómsawal, káliumpermanganáttal vagy aktivált mangándioxiddal hajtjuk végre. Kénsavas krómsawal és káliumpermanganáttal végzett oxidációhoz különösen vizzel elegyithető oldószerek váltak be zo amelyek az adott reakciókörülmények között nem oxidálódnak, például aceton, metiletilketon, jégecet, dioxán, tetrahidrofurán vagy ezeknek az oldószereknek az elegye. Az aktivált mangándioxiddal végzett oxidáció azonkívül jól végrehajtható etilacetátban, dietiléterben, metilénkloridban vagy kloroformban is. Az alkalmazott reakcióhőmérséklet függ a használt kiindulási anyagtól, és általában 20 C° és a választott oldószer forráspontja között lehet. A b/ eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt III általános képletü l-feni1-3,4-dihidro-/2H,5H/-1,4-ben- 35 zodiazepin-5-onok a megfelelő VI általános képletü vegyületek gyürüzárásával állithatok elö a 2 165 310 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosaágrahozatali iratban leirt módon. 25 30 A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletü termékek ujak. Erős pszichoszedativ és antikonvulziv hatásuk van nagyon csekély toxicitás mellett, és ezért nappali nyugtatókként vagy görcsoldó szerekként használhatók. Különösen hatásosak azok a vegyületek, amelyek képletében R^ adott esetben halogénatommal szubsztltuált fenilcaoportot és Ro klóratomot vagy trifluormeti1-csoportot képvisel. Például a 8-klór-l-feni1-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-/lH-4H/-dion kifejezett nyugtató hatású, viszont az l-fenil-8--triflucrmetil~3H-l,4-benzodiazepin-2,5-/lH,4H/-dion esetében a görcsoldó hatás az uralkodó. Valamennyi uj vegyület toxicitása perorálisan nagyobb 2000 mg/kgnál /egerén/. A legtöbb esetben nem sikerül a toxicitást pontosan meghatározni, mert lehetetlen az állatoknak az LDTM megállapítására szükséges anyagot beadni. Az uj vegyületek napi adagja 10-150 mg; az egyszeri adag 1-50, előnyösen 5-25 mg. A találmány szerint készült vegyületek magukban vagy a találmány szerinti más hatóanyagokkal kombinálva, adott esetben további farmakológiailag hatásos ható-40 45 50 55 60 65 anyagokkal, például görcsoldókkal vagy pszichoszedativ hatású anyagokkal együtt alkalmazhatók. Alkalmas készítmények például a tabletták, kapszulák vagy diszpergálható porok. A tabletták például a hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal, például iners higitókkal, például kalciumkarbonáttal, kalciumfoszfáttal vagy tejcukorral, szétesést elősegítő anyagokkal, például kukoricakeményitővel vagy alginsawal, kötőanyagokkal, például keményítővel vagy zselatinnal, ceusztatóanyagokkal, például magnéziumsztearáttal vagy talkummal és/vagy depóhatást kiváltó anyagokkal, például karboxlpolimetilénnel. karboximetilcellulózzal, cellulózacetatftaláttal vagy polivinilacetáttal való keveréssel állíthatók elő-» A tabletták több rétegből állhatnak. Drazsék is előállíthatók a tablettákkal analóg módon előállított magoknak a szokásos drazsébcvonattal, például kollidonból va,*y sellakból, arabmézgából, tálkámból, titándioxidból vagy cukorból' álló burkolattal történő ellátásával. Depóhatás előidézésére vagy összeférhetetlenségek elkerülésére a mag több rétegből állhat. Hasonlóképpen a drazséburkolat is több rétegből állhat depóhatás elérésére. A hatóanyagokat tartalmazó kapszulák a hatóanyagnak iners hordozókkal, például tejcukorral vagy szorbittal való keverésével ós a keveréknek zselatinkapszulákba zárásával állíthatók elő. A 156 9öö számú magyar szabadalmi leirás hasonló általános képletü, de a 4-holyzetben szubsztituálatlan vegyületek önmagukban ismert módszerek szerinti előállítását ismerteti. A 159 854 számú magyar szabadalmi leirás egy szubsztltuált 5H-l,4-benzodiazepin-2,5-dion 1-helyzetben való arilezését közli. így a 4-helyzetben szubsztituálatlan uj vegyületek nem állíthatók elő. Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható uj termékek gyógyhatása jobb az ismert vegyületekénél. A találmány szerinti eljárással előállítható, a 4-helyzetben szubsztituálatlan I általános képletü vegyületek és összehasonlításul a 15ö 988 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett hasonló, a 4-helyzetben alkilcsoportot hordó és kevésbé hatásos vegyületek pszichoszedativ hatását a farmákológiában a nappali gyugtatók /tranquillizers/ kipróbálására ujabb időkben használatos un. Geller-próbával vizsgáltuk JjT. Geller Arch. int. Pharmacodyn. 243-247 /1964/J . E módszer szerint patkányon vizsgáljuk, hogy félelmi és feszültségi állapotban csillapítják-e a hatóanyagok a Skinner-dobozban előidézett kényszerhelyzetet. Ez a kényszerhelyzet abban áll, hogy az állatoknak büntető ingerrel kell számolniuk, hogy jutalomban részesüljenek. Ezt a magatartástípust "anti-anxiety"-hatásnak értelmezik. A kisérleti állatok 9 hónapos szoktatott éhes himpatkányok voltak. Az anya-got perorálisan garstszondával adtuk be. A kísérlet tartama 24 perc, ás felváltva négy variábilis periódusból és négy sokkperiódusból áll. A variábilis j>eriódusban /variable interval periode/ 2