165298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 3,3-dialkil- triazén-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására

13- 165298 14 4-hidroxi- 2'-N,N-dietikminoszu]fonil- 4'-dimetiltria-zeno- difenilszulfon, 4-hidroxi- 3-szulfo- 2'-(N,N- dimetilaminoszulfonil)-4'-dimetiltriazeno- difenilszulfid, 4-hidroxi- 2'-(N,N- dimetilaminoszulfonil)- 4'- dimetiltriazeno- difenilszulficU3-szulfonsav- nátriumsó, 4-hidroxi- 3-szulfo- 2'-(N,N- dimetilaminoszulfonil)-4'-dimetiltriazeno- difenilszulfoxid, nátrium- 4-hidroxi- 2'-(N,N- dimetilaminoszulfonil)-4>-(dimetiltriazén)- difenilszulfoxid- szulfonát-(3), 4-hidroxi- 3-szulfo- 2'-N,N- dimetilaminoszixlfonil)-4'-(dimetiltriazén)- difenilszulfon és mononátriumsó. A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagok erős kancerosztatikus hatással rendelkeznek. Rosszindulatú tumorok, így például emlő-, uterus, ovarium-, prostata- és hólyag-tumor kezelésére használhatók. Az új hatóanyagokat mind az ember-, mind az állatgyógyászatban alkalmazhatjuk. Az új hatóanyagokat ismert módon a szokásos készítményekké alakíthatjuk. Mind önmagukban, mind közömbös, nem mérgező, gyógyászatilag elfogadható, szilárd, félig szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverve alkalmazhatjuk őket. Kiszerelési formaként megnevezzük a tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pilulákat, szemcséket, kúpokat, vizes oldatokat, szuszpenziókat és emulziókat, nem vizes emulziókat, szuszpenziókat és oldatokat, szirupokat, pasztákat, kenőcsöket, zseléket, krémeket, folyadékokat, porokat, porlasztható készítményeket és hasonlókat, amelyek a hatóanyagot különböző közömbös, nem mérgező hordozóanyagokkal összekeverve tartalmazzák. A „hordozóanyag" kifejezés szilárd, félig szilárd és folyékony hígítószereket, töltőanyagokat és kiszerelési segédanyagokat foglal magában. A gyógyászatilag hatékony vegyületnek vagy vegyületeknek a keverék összemennyiségére számítva előnyösen körülbelül 0,1—99,5 súly%, különösen körülbelül 0,5-90 súly% koncentrációban kell jelen lennie. Szilárd, félig szilárd vagy folyékony hordozóanyagként példaképpen megnevezzük az alábbiakat: víz, nem mérgező szerves oldószerek, így paraffinok (például ásványolajfrakciók), növényi olajok (például földimogyoróolaj, szezámolaj), alkoholok, például etilalkohol, glicerin, glikolok, például propilénglikol, polietilénglikol, természetes kőlisztek, például kaolin, agyagföld, talkum és kréta, szintetikus kőlisztek, például nagy diszperzitású kovasav és szilikátok, cukrok, például nyers cukor, tejcukor és szőlőcukor, emulgeálószerek, így nem ionos és anionos emulgeátorok, például poÜoxietilénzsírsavészterek, polioxietilénzsíralkoholéterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok, diszpergálószerek, például lignin, szulfitszennylúgok, metilcellulóz, keményítő és polivinilpirrolidon és csúsztatószerek, például magnéziumsztearát, talkum, sztearinsav és nátriumlaurilszulfát. Ezeket az anyagokat a készítményekben önmagukban vagy kombinálva alkalmazhatjuk. Orális adagolás esetén a tabletták,drazsék, kapszulák, szemcsék, oldatok és hasonlók a fenti hordozóanyagokon kívül természetesen egyéb adalékanyagokat is tartalmazhatnak, így nátriumcitrátot és dikalciumfoszfátot, édesítő-, színezőanyagokat és/vagy ízjavító anyagokat. A találmány magában foglalja az olyan gyógyászati készítmények előállítását is, amelyek egy vagy több (1) általános képletű vegyületből állnak vagy legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, mimellett a hatóanyag adagolási egységek alakjában van jelen. Ez azt jelenti, hogy a készítmény olyan egységek-5 bői áll, amelyeknek mindegyike egy, két, három vagy négy adagot vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4 adagot tartalmaz. Ha ez az adagolás szempontjából előnyös, a készítmények az adagok egyéb többszöröseit vagy törtrészeit tartalmazhatják vagy az adagok egyéb többszö-10 röseiből vagy törtrészeiből állhatnak. Az új készítmények egyéb ismert hatóanyagokat is tartalmazhatnak. Az új hatóanyagokat a szokásos módon alkalmazhatjuk, így orálisan és/vagy parenterálisan, például 15 szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán. Ezenkívül az adagolás lehet intraperitoneális és lokális is. Jó eredmények elérése céljából általában az bizonyult előnyösnek, ha orális adagolás esetén 24 óra 20 alatt körülbelül 50 — körülbelül 250, előnyösen 75—150 mg/testsúly kg mennyiséget adtunk be. Adott esetben azonban szükséges lehet a fenti adagoktól eltérni, mégpedig a kezelendő személy testsúlyától, a megbetegedés jellegétől és súlyosságától, a 25 készítmény fajtájától és a gyógyszer alkalmazási módjától, valamint az adagolás időtartamától, illetve intervallumától függően. Néhány esetben kielégítő eredményeket kapunk 30 akkor is, ha a fenti legkisebb mennyiségnél kisebb adagot adunk be, míg más esetekben túl kell lépni a megadott felső határt. Parenterális adagolás céljára a hatóanyagokból szezám- vagy földimogyoróolajjal készített vagy pedig 35 vizes propüénglikollal vagy N,N-dimetilformamiddal készített oldatokat használhatjuk, valamint a vízben oldható vegyületek esetében azok steril vizes oldatait. Az ilyen vizes oldatokat szükség esetén a szokásos módon pufferolni kell és a folyékony hígítószert 40 előzőleg a szükséges mennyiségű só vagy glükóz hozzáadásával izotóniássá kell tenni. Az üyen vizes oldatok különösen intravénás, intramuszkuláris és intraperitoneális injekciók elkészítésére alkalmasak. A savas funckiós csoportokat tartalmazó vegyüle-45 tekét előnyösen fiziológiásán elviselhető bázisokkal alkotott sóik alakjában adagoljuk, így pédlául az alábbi bázisokkal alkotott sók alakjában: etanolamin, dietanolamin, metilglukamin, 2-amino- 2-metüpropanol-(l), 2-amino- 2-metilpropándiol-(l,3), 2-amino-50 2-hidroximetilpropándiol-(l,2),trietanolamin. A farmakológiai kísérletek során minden esetben az anyagok nagy, gyorsan fejlődő, benzidinnel indukált emlőrákra gyakorolt hatását vizsgáltuk. Az emlőkarcinómát nőstény patkányokon fizioló-55 giás konyhasóoldatban szuszpendált benzidin szubkután injekcióval indukáltuk. A különböző patkányfajok esetében ehhez különböző nagyságú össz-dózisra és különböző hosszúságú indukációs időre van szükség. Két vizsgált Wistar-törzs esetén a tumorok 60 150-330 nap indukációs idő után és 1000-1225 mg/kg össz-benzidin mennyiség szubkután adagolása után jelennek meg. Két különböző Sprague-Dawleytörzs esetén elegendő már egyszeres 150 mg/kg s.c. benzidin-injekció ahhoz, hogy 60-180 nap múlva 6E> emlőkarcinóma keletkezhessen. Az emlőkarcinóma csaknem minden esetben több daganat formájában fejlődik ki. Nem ritkaság álla-