165298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 3,3-dialkil- triazén-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására
15 165298 16 tönként 8 vagy annál több tumor sem. A tumorok nagyon gyorsan nőnek és a kitapinthatóság után körülbelül 30—120 nappal a patkányok elpusztulásához vezetnek. Az állatok általában a számos primer tumor következtében pusztulnak el, a makroszkopikusan látható áttételek ritkák. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hatékonyságát a csatolt rajz szerinti ábrákkal szemléltethetjük. Az ordinátára mindig a tumorsúly nagyságát vittük fel grammban és az abszcisszára a kísérleti időt napokban. A vegyületek hatékonyságának mértékeként a tumorsúly csökkenése, illetve a tumorok nagyobbodásának gátlása szolgált. Az ordinátával párhuzamosan vonalkázással adtuk meg a mindenkori dózist mg hatóanyag/testsúly kg egységekben. /. ábra Az irodalomból ismert 4,4'-bisz- dimetiltriazenobifenil nagyon nagy adagjainak a benzidinnel indukált emlőkarcinóma növekedésére gyakorolt hatását szemlélteti patkányon [J. Org. Chem. 22, (1957), 200-203.]. 2. ábra Az irodalomból ismert 3,3'-dimetoxi- 4,4'-biszdimetiltriazeno- bifenil [Proc. Soc. exper. Biol, Med. 90, (1955) 484-489,] benzidinnel indukált emlőkarcinóma növekedésére gyakorolt hatását mutatja patkányon. 3. ábra A 3-szulfo-4-hidroxi-4'-dimetiltriazeno-bifenil- dinátriumsó hatását szemlélteti patkány benzidinnel indukált emlőkar cinómájára. 4. ábra A 4-hidroxi- 2'-metil- 5'-metoxi- 4'-dimetiltriazeno- azobenzol- 3-karbonsav- nátriumsó benzidinnel indukált emlőkarcinómára gyakorolt hatását mutatja be patkányon. 5. ábra A 736 959 számú belga szabadalmi leírásból ismert 4,4'-bisz- dimetiltriazeno- difenilszulfid nagy adagjainak a benzidinnel indukált emlőkarcinóma növekedésére gyakorolt hatását szemlélteti patkányon. 6. ábra A 4-hidroxi- 4'-dimetiltriazeno- difenilszulfid- 3-szulfonsav- nátriumsó benzidinnel indukált emlőkarcinómára kifejtett hatását ábrázolja patkányon. 7. ábra A 4-hidroxi- 2'-szulfonamid- 4'-dimetiltriazenodifenilszulfon benzidinnel indukált emlőkarcinómára gyakorolt hatását mutatja be patkányon. 8. ábra A 736 959 számú belga szabadalmi leírásból ismert 4-dietiltriazeno- benzofenon nagy adagjainak benzidinnel indukált emlőkarcinómára gyakorolt hatását 5 szemlélteti patkányon. Ä ábra A 3-karboxi- 4-hidroxi- 4'-dimetiltriazeno- benzo-10 fenon- trietanolammóniumsó benzidinnel indukált i emlőkarcinómára gyakorolt hatását személteti patkányon. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 15 1. példa a) 77 g (0,27 mól) 2,2'-dimetil- 4-hidroxi- 5-karboxi- 4'-amino- benzofenont 100 ml koncentrált 20 sósavban és 50 ml vízben rövid ideig forralunk, majd hozzáadunk 1 liter vizet. A reakcióelegyet újra forrásig melegítjük, gyorsan szűrjük és lehűtjük, ekkor a hidroklorid leválik. Ehhez a szuszpenzióhoz 0—5 C°-on hozzácsepegtetünk 18,7 g nátriumnitritet 25 40 ml vízben és ezt az oldatot 5-10 C°-on hozzáadjuk 150 g nátriumkarbonát 1,5 liter vízzel és 60 g dimetuaminnal készített oldatához. Rövid keverés után az elegyet szűrjük, a szűrési maradékot 500 ml 10%-os nátriumhidroxidban egy órán át forraljuk, 30 lehűtjük és leszűrjük. 50 g (48%) 2,2'-dimetil- 4-hidroxi- 5-karboxi- 4'-dimetütriazeno- benzofenon -dinátriumsót kapunk színtelen kristályok alakjában 330 C° olvadásponttal. Elemzési eredmények: C! 7^ 7 N 3 Na 2 04 összegképlet 35 re(373)r számított: N 10,9%, C 56,1%, H 4,4%, talált: N 10,5%, C 55,6%,H 4,2%. b) Az a) eljárásban kapott dinátriumsó 10 g-ját feloldjuk 200 ml vízben és hozzáadjuk 100 ml víz és 40 10 ml ecetsav elegyéhez, eldörzsöljük, leszűrjük és a szilárd anyagot tisztítás céljából 3:7 arányú etilacetát -ciklohexán elegyében feloldjuk, hogy szűrés után petroléterrel kicsaphassuk. így 7,5 g (85%) 2,2'-dimetil- 4-hidroxi- 5-karboxi- 4'-dimetiltriazeno- benzofe-45 nont kapunk gyengén sárga színű por alakjában 125 C° bomlásponttal (a zsugorodás 115 C°-on kezdődik.) Elemzési eredmények: Ci8 H 19 N 3 04 összegképletre (341): számított: C 63,4%, H 5,6%, N 12,3%, 50 talált: C 63,2%, H 5,8%, N 11,9%. Az 1. példa szerinti módon eljárva kapjuk a 4-hidroxi- 3-karboxi- 4'-dimetiltriazeno- benzofenont a 4-hidroxi- 3-karboxi- 4'-amino- benzofenonból, amely egy egyenérték trietanolaminnal sót képez. 55 Bomláspont: 98 C°. Elemzési eredmények: C2 8H 30 N 4 07 összegképletre (462): számított: C 57,1%, H 6,5%, N 12,1%, talált: C 56,9%, H 6,7%, N 11,6%. 2. példa a) 6,3 g (0,03 mól) 4-hidroxi- 3-szulfo- 4'-amino-65 benzofenon- mononátriumsót feloldunk víz és 10 ml 8
