165298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 3,3-dialkil- triazén-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására
11 165298 12 hidrogénsavakat, előnyösen sósavat és brómhidrogénsavat vagy pedig kénsavat alkalmazunk. Diazotálószerként mindenek előtt a nátriumnitrit és nitrozilkénsav alkalmas. A diazotálas során a reakcióhőmérsékletet széles határokon belül változtathatjuk, általában körülbelül 5 -5 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 0—10 C°-on végezzük a reakciót. A kapcsolási reakció során hígítószerként az összes közömbös poláris hígítószer szóba jön. Ide tartoznak .előnyösen azok a hígítószerek, amelyeket a diazotálas 1 o alkalmas hígítószereiként soroltunk fel. A kapcsolási reakcióban savakceptorként az összes szokásos savmegkötőszert alkalmazhatjuk. Ide tartoznak előnyösen az alkálikarbonátok és -alkoholátok, például nátrium- és káliumkarbonát, -metilát, 15 illetve -etilát, továbbá az alifás, aromás vagy heterociklusos aminők, például a trietilamin, dimetilamin, N,N-dimetilanirin, N,N- dimetilbenzilamin és piridin. Különösen alkalmas a nátriumkarbonát. A kapcsolási reakció megvalósításakor a reakció- 20 hőmérsékletet széles határokon belül változtathatjuk, általában körülbelül -5 és körülbelül 25 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 0—10 C°-on végezzük a reakciót. A találmány szerinti reakció (diazotálas és kapcso- 25 lás) megvalósítása során az aromás aminokat a szokásos módon valamely hígítószerben, legalább két egyenérték erős sav alkalmazásával feloldjuk (1 aminocsoportra számítva) és amiriocsoportonként körülbelül egy egyenérték nátriumnitrit, illetve nitro- 30 zilkénsav hozzáadásával a szokásos módon diazotáljuk. Ha az aromás aminők szulfo- vagy karboxilcsoportokat tartalmaznak, előállíthatjuk ezeknek az aminoknak a lúgos oldatát is, amelyet nátriumnitrittel összekeverünk és 1—több órás keverés után adjuk 35 hozzá a savhoz. A diazóniumsó-oldatot ezután olyan oldathoz folyatjuk, amely legalább egy egyenérték dimetilamint, illetve dietilamint és legalább két egyenérték savakceptort tartalmaz (egy diazóniumcsoportra számítva). A reakciótermékeket a szokásos módon 40 elkülönítjük és adott esetben tisztítjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületek redukciójakor, amelyekben X karbonilcsoportot jelent, hígítószerként a komplex fémhidridekkel végzett redukció lefolytatásakor az összes közömbös poláris 45 oldószer szóba jön. Ide tartoznak előnyösen a diazotálási reakció során megnevezett oldószerek. Különösen előnyösen vizet alkalmazunk hígítószerként. A redukció során a hőmérsékletet széles határokon belül változtathatjuk, általában körülbelül 20 C° és 50 körülbelül 100 CT közötti, előnyösen 40 C° és 60 C° közötti hőmérsékleten végezzük a redukciót. A redukció megvalósítása során a reagenseket (karbonil-vegyület és komplex fémhidrid) előnyösen sztöchiometrikus mennyiségekben adagoljuk. 55 Komplex fémhidridként az alábbiakat alkalmazhatjuk: Na(BH4 ), [Na(BH 3 )10 alku, [Na(BH 2 )l Oalkil)2 vagy [Na(BH)}0 alkü) 3 , mimellett az alkügyökök 1—4 szénatomosak, előnyösen 1—2 szénatomosak lehetnek. 60 A kapott reakciótermékeket a szokásos módon elkülönítjük és adott esetben tisztítjuk. Ha a találmány szerinti eljárással kapható vegyületek sók alakjában keletkeznek, ezekből a szokásos módon (gyenge savakkal, például ecetsavval végzett 65 savanyítással) szabaddá tehetjük a sav- és/vagy hidroxilcsoportokat. 6 A szabad sav- és/vagy hidroxilcsoportokat a szokásos módon tetszőleges sókká alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható anyagok többnyire szilárd alakban válnak le. Elemzési adataikkal és infravörös és NMR-spektrumokkal jellemezzük őket. Az új hatóanyagok erős károsító hatást gyakorolnak a tumorsejtekre, így eredményesen alkalmazhatók a gyógyászatban. Az új hatóanyagok példáiként megnevezzük az alábbiakat: 2,2'-dimetil- 4-hidroxi- 5-karboxi- 4'-dimetiltriazenobenzofenon- dinátriumsó, 2,2'-dimetil- 4-hidroxi- 5-karboxi- 4'-dimetiltriazenobenzofenon, 4-hidroxi- 3-szulfo- 4'-dimetiltriazeno- benzofenondinátriumsó, 4-hidroxi- 4'-dimetiltriazeno- benzofenon- 3-szulfonsav- nátriumsó, 5-metil- 4-hidroxi- 4'-dimetiltriazeno- sztilbén- 3-karbonsav- nátriumsó, 3-karboxi- 4-hidroxi- 5-metil- 4'-dimetiltriazeno-sztilbén, 4-hidroxi- 3-szulfo- 4'-dimetiltriazeno- bifenil- dinátriumsó, 4-hidroxi- 4'-dimetiltriazeno- bifenil- 3-szulfonsavnátriumsó, 4-hidroxi- 2'-szulfamoil- 4'-dimetiltriazeno- difenilszulfon, 4-hidroxi- 5'-metoxi- 2'-metil- 4'-dimetiltriazeno- azobenzol- 3-szulfonsav- nátriumsó, 4-hidroxi- 5'-metoxi- 2'-metil- 4'-dimetiltriazeno- azobenzol- 3-karbonsav- nátriumsó, 4-hidroxi- 2',5'- dimetil- 4'-dimetiltriazeno- azobenzol-3- karbonsav-nátriumsó, 4-hidroxi- 4'-dimetiltriazeno- difenilszulfon-(2')- szulfonsav-nátriumsó, 4-hidroxi- 2,5'- dimetil- 4'-dimetiltriazeno- difenilszulfon- 5-szulfonsav- nátriumsó, 4-hidroxi- 2'-metil- 4'-dimetiltriazeno- difenilszulfon-3-szulfonsav-nátriumsó, 4-hidroxi- 4'-dimetiltriazeno- difenilszulfoxid- 3-szulfonsav- nátriumsó, 4-hidroxi- 4'-dimetiltriazeno- azobenzol- 3-karbonsavnátriumsó, 4-hidroxi- 4'-dimetiltriazeno- difenilszulfon- 3-szulfonsav- nátriumsó, 4- hidroxi- 2'-ciano- 4'-dimetiltriazéno- difenilszulfon, 4- hidroxi- 4'-dimetiltriazéno- difenilszulfid -3-szulfonsav- nátriumsó, 4-hidroxi- 3-szulfo- 4'-dimetiltriazeno- difenitmetanoldinátriumsó, 4-hidroxi- 4'-dimetiltriazeno- difenilmetán- 3-szulfonsav- nátriumsó, 4- hidroxi- 3-szulfo- 4'-dimetiltriazeno- difeniloxid, valamint a mononátriumsó és dinátriumsó, 4-hidroxi- 3-karboxi- 4'-dimetütriazeno- difeniloxid, valamint a mononátriumsó, l-(4'-dimetiltriazeno-fenil> 2-[(4-hidroxi- 3-szulfo)-fenil]-butén-(l), l-[3'-metil- 4'-dimetiltriazeno-fenil]-2-[ (4-hidroxi- 3-szulfo)- fenil]- butén-(l), l-(3'-etil- 4'-dimetiltriazeno- fenil>2- [(4-hidroxi- 3-szulfo> fenil]- butén-(l), 4-hidroxi- 2'-karboxi- 4'-dimetiltriazeno- difenilszulfon és a mononátriumsó, 4-hidroxi- 2'-N,N-dimetilarnmoszulfonil- 4'-dimetiltriazeno- difenilszulfon és a mononátriumsó,
