165280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az emberi szervezet idegrendszerének hidegérzékelő receptorait stimuláló készítmény előállítására

11 165280 12 "szemben a mentolos készítményekkel. A találmány szerinti amid vegyületek még előnyösebben használhatók a pipa- vagy cigarettaszűrőkben, főleg a füstszűrős cigarettákban. A jólismert anyagból, például cellulózacetátból, papírból, gyapotból, alfa-cellulózból vagy azbesztszálból készült szűrőréteget egyszerű módon átitatjuk az amid alkoholos oldatával, megszárítjuk, hogy az amid a szűrőrétegre lerakódjék. Az ilyen szűrővel ellátott cigaretta dohányzás közben a szájban kellemes hűs érzést kelt. Az amid 0,003 mg mennyisége hatékony. A találmány szerinti eljárással készített készítményeket, valamint a hatóanyag előállítását a következő példák szemléltetik. A példákban a hőr-érsékleteket Celsius fokban adjuk meg. /. példa' N-Etil-p-mentán- 3-karboxamid p-Mentán- 3-karbonsavat (1,84 g) a visszafolyatás hőmérsékletén tionilkloriddal (4 ml) 3 óra hosszat melegítünk, majd a tionilklorid felesleget csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyers p-ment-3-oilkloridot dietiléterben (25 ml) oldjuk és az éteres oldatot keverés és hűtés közben etilamin (1,0 ml 70%-os vizes oldat) és nátriumhidroxid (0,4 g) vizes oldatához (25 ml) adjuk. Az elegyet egy óra hosszat keverjük, majd az éteres fázist elkülönítjük. A vizes fázist éterrel (25 ml) mossuk. Az egyesített éteres oldatot először híg sósavval, majd vízzel mossuk. Az éteres oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Fehér kristályos anyagot kapunk. Aceton:víz 9:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, a kristályokat szobahőmérsékleten feloldva, majd lehűtve; N-etilp-mentán- 3-karboxamidot kapunk fehér kristályos anyag formájában, o.p. 82.5—84.5°. [a]tf= -46.71° (koncentráció - 2.14 g/100 ml etanolban) 2. példa N-p-ment- 3-oilglicin-etilészter Nátriumhidrokarbonátot (8.4 g, 0.1 mól) és glicinetilészter-hidrokloridot (7 g, 0,05 mól) vízben (100 ml) oldunk és hozzáadjuk a p-ment- 3-oilklorid (10 g, 0.05 mól) éteres (50 ml) oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten két óra hoszat erőteljesen keverjük, majd az éterfázist elkülönítjük és magnóziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószer eltávolítása után szilárd olajos anyag (12,3 g) marad vissza, melyet csökkentett nyomáson ledesztillálunk. Az 1. képletű N-p-ment-3- oüglicin-etilésztert kapjuk, színtelen folyadék formájában, f.p. 150-152° (0,1 mm, mely folyadék gyorsan megszilárdul. 3. példa N-(2-hidroxietil)-p-mentán-3-karboxamid Az 1. példában leírt eljárással készített p-ment-3-oilklorid (4,0 g, 0.020 mól) kloroformos (30 ml) oldatát etanolamin (3 g, 0.043 mól) kloroformos (50 ml) oldtához keverés közben cseppenként hozzácsepegtetjük. A reakcióelegy felmelegszik, kezdetben zavaros, végül sárga színű olaj kezd kiválni. Szobahőmérsékleten két óra hosszat keverjük, majd az elegyet vízre öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, híg kénsawal mossuk és magnéziumszulfáton szárítjuk. 5 Az oldószer eltávolítása után sűrű olaj marad vissza (3.8 g), melyet csökkentett nyomáson ledesztillálva N-(2-hidroxietil)-p-mentán- 3-karboxamidot kapunk, színtelen, sűrű olaj formájában, f.p. 160° /0.1 mm. 4. példa N-(3-hidroxipropil)-p-mentán- 3-karboxamid 15 A3, példában leírt eljárást megismételjük azzal az eltéréssel, hogy etanolamin helyett propanolamint használunk. N-(3-hidroxipropil)- p-mentán-3-karboxamidot kapunk, sűrű olaj formájában, f.p. 170°/0.1 mm. 20 5. példa N,N-dimetil-p-mentán-3-karboxamid 25 P-Mentán- 3-karbonsav (1.84 g) és tionilklorid (5 ml) elegyét két óra hosszat a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük. Ezután a tionilklorid felesleget csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 30 dietiléterben (25 ml) (száraz) oldjuk és az oldatot dimetilamin (0.46 g) és nátriumhidroxid (0.4 g) vizes (25 ml) oldatához lassan, keverés közben, és hűtéssel hozzáadjuk. Az elegyet még egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, az éterfázist elkülönítjük, a 35 vizes fázist pedig újabb étermennyiséggel (25 ml) extraháljuk. Az egyesített éter-extraktumokat magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Olajos anyag marad vissza. Az olajat le desztillálva N,N-dimetil-p-mentán- 3-karboxamidot kapunk, színtelen olaj 4Q formájában, f.p. 56—7°/0.01 mm. 6. példa 45 N,N-di-(2-hidroxietil)- p-mentán-3-karboxamid p-Ment- 3-oilklorid (4,0 g, 0,020 mól) kloroformos (30 ml) oldatát dietanolamin (4, 2 g, 0.044 mól) kloroformos (50 ml) oldatához csepegtetjük cseppen-50 ként. A reakcióelegy zavaros lesz, majd sárga olaj válik ki. Szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk és a sárga olaj (felső fázis) kiválik. Infravörös színképelemzés alapján az anyag dietanolaminhidroklorid. A kloroform eltávolítása után sűrű olaj 55 (6 g) marad vissza. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint (kloroform és kloroform + metilalkohol) az anyag egy fő komponensből és egy nagyobb Rf-értékkel bíró kisebb komponensből áll. Az anyagokat oszlopkromatográfiával semleges alumínium-50 oxidon (l-es aktivitású) elkülönítjük. Kloroformos kivonással (200 ml) a kisebb komponenst eltávolítjuk, a fő terméket pedig kloroform és 5% metanoleleggyel az oszlopból kimossuk. A fő komponens N,N-di(2-hidroxietil)-p-mentán-3-karboxamid. 55 Elemzési eredmények Számított: C 66,4 H 10,7 N 5,2 Mért: C 65,8 H 10,6 N 5,2. 6