165261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán-21-sav-származékok előállítására

3 165261 4 valamilyen szénhidrogén, mint ciklohexán, benzol, toluol vagy xilol, klórozott szénhidrogén, mint metilén-klorid, kloroform, széntetraklorid, tetraklóretüén vagy klórbenzol, éter, mint dietiléter, di-izopropiléter, dibutiléter, tetrahidrofurán, dioxán, glikolldimetiléter vagy anizol, 5 keton, mint aceton, metiletilketon, metilizobutilketon vagy acetofenon, alkohol, mint metanol, etanol, izopropanol, vagy terc-butanol. A találmány szerinti eljárás a fent nevezett oldó- 10 szerek keverékeiben is végrehajtható. A találmány szerinti eljárás a) változatát mangán(IV)oxid, ólom-(IV)-oxid, vagy ólom-(IV)- acetát alkalmazásával hajthatjuk végre. Ennél az eljárásváltozatnál a magasabb kitermelés céljából előnyösen 15 aktív mangán(IV)-oxidot alkalmazunk, mely a szteroidkémia oxidációs reakcióinál használatos. Az a) változat szerinti reakció végrehajtása előnyösen 0°C és 150°C között reakcióhőmérsékleten „„ történik. Így például lehetséges, hogy a (II) általános képletű vegyületeket szobahőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletén oxidáljuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok esetén a 20-hidroxilcsoport konfigurációja a találmány 2R szerinti eljárás alkalmazhatósága szempontjából nem bír jelentőséggel. Ilymódon a (II) általános képletű 20a- hidroxil-szteroidokat, a (II) általános képletű 20|3-hidroxil- szteroidokat és ezek keverékeit is azonos módon a találmány szerinti eljárás segítségével 3Q az (I) általános képletű pregnánsav-származékokká alakíthatjuk. Meglepő, hogy a (II) általános képletű vegyületek esetén a 20-hidroxilcsoportokat a fentnevezett oxidálószerekkel 20-ketocsoportokká oxidálhatjuk és így a 35 (II) általános képletű 110,20- dihidroxiszteroidok esetén szelektíven csak a 20-hidroxilcsoportot oxidáljuk. A 21-észternek a kívánt esetben ezt követő elszappanosítása önmagában ismert módszerekkel történik. 4Q Például az észter elszappanosítása nevezetesen vízben vagy vizes alkoholban történik savas katalizátorok, mint pl. sósav, kénsav, p-toluol-szulfonsav vagy bázikus katalizátorok, mint pl. káliumhidrogénkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidroxid vagy káliumhidrox- 4g id jelenlétében. Magának a szabad savnak az észteresítése is önmagában ismert módszerekkel történik. így például a savakat diazometánnal vagy diazoetánnal reagáltatjuk és így a megfelelő metil-, vagy etil-észtert kapjuk. 5Q Általánosan alkalmazható módszer szerint a savakat alkoholokkal reagáltatjuk karbonildiimidazol, diciklohexilkarbodiimid, vagy trifluorecetsavanhidrid jelenlétében. Továbbá lehetséges például, hogy a savakat ezüstsóikká alakítsuk és ezeket alkilhalogenidekkel 55 reagáltassuk. Egy további módszer abból áll, hogy a szabad savakat a megfelelő dimetilformamidalkilacetálokkal a megfelelő savalkilészterekké alakítjuk át. Ezenkívül a savakat erős savas katalizátorok jelenlétében, mint j0 amilyen pl. a sósav, kénsav, perklórsav, trifluormetilszulfonsav vagy toluolszulfonsav, alkoholokkal vagy rövidszénMncú-alkáhkarbonsavészterekkelreagáltajuk. Azonban az is lehetséges,hogy a karbonsavakat savkloridokká vagy savanhidridekké alakítsuk át, és ezeket bá- i5 zisos katalizátor jelenlétében alkoholokkal reagáltatjuk. A karbonsavak sói például az észterek bázisos katalizátorral való elszappanosításánál keletkeznek, vagy a savak alkálikarbonátok vagy alkálihidroxidok mint pl. nátriumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, nátriumhidroxid, káliumkarbonát, káliumhidrogénkarbonát vagy káliumhidroxid segítségével történő semlegesítésénél. A találmány szerinti eljárás b) változatát olymódonhajtjuk végre, hogy a (III) általános képletű észtereket a végül kívánt alkohollal, előnyösen víz.mentes bázisos katalizátor jelenlétében, reagáltatjuk. Bázisos katalizátorként előnyösen alkáli-, alkáli«földfém- vagy alumíniumalkanolátot alkalmazunk. Ezeket a reakcióváltozatokat előnyösen 0°C és 180°C közötti reakcióhőmérsékleten hajtjuk végre. Ennél a reakciónál a végül kívánt alkoholt feleslegben alkalmazzuk és előnyösen 10—1000 mól alkoholt alkalmazunk egy mól szteroidhoz. Az alkoholt adott esetben további oldószerekkel, mint amilyen pl. az éter, mint di-n-butiléter, tetrahidrofurán, dioxán, glikoldimetiléter, vagy di-poláros protonnélküli oldószerekkel, mint amilyen a dimetilformamid, N-metilacetamid, dimetilszulfoxid, N-metil- pirrolidon vagy acetonitril, hígíthatjuk. Ezeket a reakcióváltozatokat úgy hajtjuk végre, hogy egy mól szteroidhoz előnyösen kevesebb, mint egy mól bázisos katalizátort alkalmazunk. A reakció végrehajtásához főleg 0,0001—0,5 mól bázisos katalizátort alkalmazunk szteroid-mólonként. A (III)- általános képletű észterként előnyösen rövidszénláncú alkilésztereket, mint pl. a pregnánsav metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilészterét alkalmazzuk. Meglepő, hogy a (III) általános képletű észterek bázisos katalizátorok jelenlétében, enyhe körülmények között alkoholokkal reagáltathatok. A b) eljárásváltozat előnye az, hogy kiindulva valamilyen kapott pregnánsavészter primer termékéből, előzetes elszappanosítás nélkül ezeknek a pregnánsavaknak legkülönbözőbb észtereit a legegyszerűbb módon állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül megemlítjük az alábbiakat: a savak közül a 110-hidroxi-3,20-dioxo- 1,4-pregnadién- 2 l-savat, a 1 lj3-hidroxi- 3,20-dioxo- 16a-metil- 4-pregnén-2 l-savat, a 6a- fluor- 11/3- hidroxi- 3,20-dioxo- 16a-metil-4-pregnén- 21 -savat, a6a-fluor -110-hidroxi- 3,20-dioxo 16a-metil-1,4-pregnadién- 21 -savat, a ll|3-hidroxi- 3,20-dioxo- 6a,16a-dimetil-1,4-pregnadién- 21 -savat, 6a,9a-difluor- 1 Iß- hidroxi- 3,20-dioxo- 16a-metil-1,4- pregnadién- 2l-savat, 6a-fluor- 9a- klór-11/3- hidroxi- 3,20-dioxo- 16a-metil- 1,4-pregnadién-2 l-savat, 6a-fluor- 2-klór- 110-hidroxi- 3,20-dioxo- 16a-metü-1,4- pregnadién- 21 -savat, 6a-fluor- 9a, 110-diklór- 3,20-dioxo- 16a-metil-1,4- pregnadién- 21 -savat, és 6a,110- difluor- 9a-klór- 3,20-dioxo- 16a-metil-1,4- pregnadién- 21,-savat, valamint az ezeknek a savaknak metil-, etil-, 2-metoxietil-, propil-, propenil-, 3-hidroxipropil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, amil-, izoamil-, 2-metilbutil-, ciklopentil-,