165260. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trijód-izoftálsav-monoaminosavamidok előállítására és az ezeket tartalmazó röntgenkontrasztanyagok
5 165260 6 A termékben jelenlevő acetoxicsoportot ezután elszappanosítjuk. Az E általános képletű végtermékek, melyek képletében X Rt jelentése —N általános képletű csoport 5 R2 ahol Rí és R2 jelentése a fenti - és Y jelentése hidroxilcsoport, és i R és A jelentése a fenti 10 úgy is előállíthatók, hogy valamely Z' általános képletű vegyületet valamely aminosavval, szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, vagy egy aminosav-észterrel reagáltatunk és adott esetben végül a kapott észtert elszappanosítjuk. 15 Aminosavakkal vagy aminosav-észterekkel a reakciót előnyösen ciklikus éterben, mint dioxánban vagy tetrahidrofuránban folytatjuk le. A kiindulási anyagként alkalmazott Z' általános képletű vegyületeket a 2 031 724 számú Német 2 rj Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi irat adja meg. A Z általános képletű vegyületek, melyek az önmagában ismert eljárásokkal állíthatók elő, a kiindulási vegyületek egy igen fontos csoportját képezik. A Z általános képletű vegyületek előállítására, 2 5 mely képletben A jelentése a feni, X jelentése hidroxilcsoport és 30 Y - R, jelentése —N általános képletű csoport, ahol Rí és R2 jelentése a fenti- 35 például a 3-(metoxi-karbonil)- 5-nitro-benzoil-kloridot [J.Med. Chem.J)_24 (1963)] egy aminosavamiddal reagáltatva a megfelelő I általános képletű N-[3-(metoxi-karbonil)- 5-nitro- benzoil]- aminosavamiddá alakítjuk. Ezt a vegyületet a szokásos módon egy II 4Q általános képletű savvá szappanosítjuk el, majd Raney-nikkel katalizátorral nyomás alatt hidrogénezve III általános képletű arnino-izoftálsavmonoatrtino— savamiddá redukáljuk, és ezután például kálium-jóddikloriddal jódozva a kívánt IV általános képletű 45 vegyületet áŰítjuk elő. Az aminosavamidok önmagában ismert módon aminosav-alkilészterek és ammónia, vagy megfelelő aminők reakciójával állíthatók elő. A Z általános képletű vegyületek előállítására, 50 mely képletben X ,,'Ri jelentése —N ,. általános képletű csoport, és R2 Y 55 jelentése hidroxilcsoport, például a 3-metoxi- karbonil-5-nitro- benzoil- kloridot [J.Med. Ghem. 6, 24 (1963)] egy aminosavval reagáltatva a megfelelő VI általános képletű N—[3-(metoxi-karbonil)- 5- nitro- benzoil]- aminosavvá 60 alakítjuk, ezt követően a vegyületet a vegyület metoxi-karbonil-csoportját megfelelően helyettesített aminnal vagy ammóniával reagáltatva VII általános képletű vegyületté amidáljuk, majd a nitrocsoportot hidrogénezzük és a kapott VIII általános képletű 65 aminovegyületet IX általános képletű vegyületté jódozzuk. Az I általános képletű N—(3-metoxi-karbonil-5-nitro-benzoil)- aminosavamid a megfelelő VI általános képletű aminosav és egy amin reakciójával is előállítható. Az előbbiekben megadott reakciókat az 1. folyamat ábrával szemléltetjük. A kiindulási vegyületek előállítását az aminoacilcsoportként glicilgyököt, Rt -ként hidrogénatomot és R2 ként metilcsoportot tartalmazó vegyületek (la, Ha, Illa, stb) kapcsán ismertetjük közelebbről; az egyes termékek olvadáspontját és kitermelését a következő táblázat tartalmazza. N-[3-(Metoxi-karbonil)- 5-nitro-benzoil]- glicinmetilamid (la) 1) eljárás: 3,75 1 vízben oldott 193,3 g (1,55 mól) glicinmetilamid-hidrokloridhoz jeges hűtés közben 378,0 g (4,5 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, melyhez 3 óra alatt 1,3 1 acetonban oldott 365,4 g 3-(metoxi-karbonil)- 5-nitro-benzoil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet ezután 1 1/2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, a kapott terméket leszűrjük, vizzel sómentesre mossuk és vákuumban 70 Cc -on szárítjuk. Kitermelés: 424 g. Elemzéshez a terméket metanolból vagy acetonitrilből átkristályosítjuk. 2) eljárás: 8,5 g (0,03 mól) N-[3-(metoxi-karbonil)- 5-nitrobenzoil]- glicint (VI a) 130 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, 4,2 ml trietil-amint adunk hozzá, —15 C°-ra hűtjük és keverés közben 3 ml etil-(klórformiát)-ot csepegtetünk bele. A reakcióelegyet 10 percig —10 C és -5 C° közötti hőmérsékleten keverjük, majd -15 C°-ra hűtjük és 20 ml abszolút tetrahidrof uránban oldott 2,8 ml metil-amint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig —15 C°-on, majd ezt követően egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződött trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk; olvadáspont: 173-174 C°. N-( 3-Karboxi- 5-nitro- benzoil)- glicin-metilamid (Ha) • 443,0 g (1,5 mól) N-[3-(metoxi-karbonil> 5-nitrobenzoil]-glicin- metilamid és 5,5 1 dioxán elegyéhez 3,3 1 0,5 n nátrium-hidroxidot adunk, majd 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 400 ml vizet adunk, a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk, majd a savat tömény sósavval kicsapjuk, leszűrjük, vizzel sómentesre mossuk és vákuumban 70 C°-on szárítjuk. Kitermelés: 408 g. N-f3-Karboxi- 5- amino- benzoil)- glicin-metilamid (Illa) 449,9 g (1,6 mól) N-(3- karboxi- 5-nitro- bnezoil)glicin- metilamidot 2 liter viz és 880 ml 2 n ammóniumhidroxid-oldat elegyében oldunk és szobahőmérsékleten 10%-os Raney-nikkel katalizátorral 120 att nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor leszűrése után az oldatot jódozásra közvetlenül felhasználjuk. A szabad vegyületet a habos ammóniumsó metanolos oldatából trifluor-ecetsawal kicsapva, kapjuk. 3
