165260. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trijód-izoftálsav-monoaminosavamidok előállítására és az ezeket tartalmazó röntgenkontrasztanyagok
3 165260 4 lenek, elágazóláncuak és több bázisuak lehetnek, és a szokásos módon, például hidroxil-, vagy merkaptocsoporttal, adott esetben helyettesített aril-, cikloalkil- vagy heterociklikus csoportokkal lehetnek helyettesítve. Az aminocsoport továbbá alifás, aromás vagy kevert aromás-alifás csoporttal lehet helyettesít- 5 ve. Előnyben részesített aminosavak például: a glicin, szarkozin, alanin, N-fenil-alanin, N-benzil-alanin, valin, leucin, izoleucin, szerin, treonin, cisztein, metionin, ornitin, lizin, aszparaginsav, glutaminsav, 10 aszparagin, glutamin, argjnin, fenil-alanin, tirozin, prolin, oxiprolin, triptofán, hisztidin; továbbá a j3-aminosavak, mint a /3-alanin, vagy oligopeptidek, mint a glicil-glicin, glicil-1-leucin és hasonlók. Az R! és R2 csoportok a nitrogénatommal együtt 15 morfólincsoportot képeznek. A rövidszénláncú alkil-és alkoxicsoportok alatt 1 —4 szénatomszámú csoportokat értünk. Az új vegyületek értékes röntgenkontrasztanyagok. A savak szervetlen vagy szerves bázisokkal 20 képezett sóinak tömény vizes oldatai csekély toxicitással és az uréterrendszeren keresztül nagy kiválasztódási képességgel rendelkeznek, ezenkívül az agyszövetek kiválóan tűrik. Tekintettel a ciszternális elviselhető ségre, az új vegyületek az ismert röntgen- 25 kontrasztanyagokat messze felülmúlják. A sók vizes oldatai mint injekciós készítmények az urográfiában, angiográfiában és mielográfiában alkamazhatók. A következő táblázatban a találmány szerinti A, B, C, D, E, F G vegyületek jellemző tulajdonságait a 30 szerkezetileg összehasonlítható, ismert H anyaggal szemben adjuk meg. A: N-(3-karboxi-5- acetamido-2,4,6-trijód-benzoil> glicin-amid, B: N—3-karboxi-5-acetamido- 2,4,6-trijód-benzoil)- 35 DL—alamin- metilamid, Táblázat C: N—[3-karboxi-5-(metoxi-acetamido)- 2,4,6-trijódbenzoil]- glicin-metilamid, D:N—[3-(metil-amino-karbonil)-5- acetamido-2,4,6-trijódbenzoil] -szarkozin, E: N—[3-(amino-karbonil)- 5-acetamido- 2,4,6-trijódbenzoil]- glicin, F: N-[3-karboxi-5-(metoxi-acetamido) -2,4,6-trijódbenzoil]- DL—szerin- metilamid, G: N—[3-karboxi-5-(hidroxi-acetamido)- 2,4,6-trijódbenzoil]- glicin-metilamid, H: Iotalamat = 3-acetamido-5- (metil- karbamoil)-2,4,6-trijód- benzoesav (3 145 197 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás), Minden anyagot 200 mg J/ml oldatban, mint metil-glukaminsót vizsgálunk. Intracerebrális elviselhetőséget patkányokon Valzelli szerint [Med. exp. JJL, 23-26 (1964)] vizsgáltunk. A ciszternális elviselhetőség megállapítására a vizsgált vegyületeket különböző dózisokban (0,008 -0,200 ml/kg, megfelel 1,6—40,0 mg J/kg mennyiségnek) 710 sz. Hamilton-fecskendővel közvetlenül a patkányok subboccipitalis ciszternájába injektáljuk felületes éternarkózisban. A cerebrális elviselhetőséget ugyancsak patkányokon határozzuk meg, Felületes éternarkózisban operálva a bal nyaki verőérbe egy katétert vezetünk, melynek disztális végét a nyak laterális kötőszövetein keresztülvezetve, háton rögzítünk. Az operáció után 3 órával a vizsgálandó vegyületeket különböző dózisokban (14,0-26,0 ml/kg, megfelel 2,8-5,2 g J/kg mennyiségnek), a nyaki verőér koponya alatti részébe injektáljuk. Az elviselhetőség mértékét minden esetben ED5 0 értékben adjuk meg, mely azt a dózist jelenti, mely az állatok 50%-nál nemkívánatos neurológikus szimptómát (görcs, és elhullás) vált ki. ED50 1. ) Iotalamat (H) 2.) A-G Vegyület Mi elográfi ia Angiográfia VegyüIntracerebrális Ciszternái is Cerebrális let elviselhetőség elviselhetőség elviselhetőség Valzell i szerint mg J/kg mg J/kg g/J/kg A 1) 60,86 2) 70,72 1) 10,56 2) 11,17 B 1)61,92 2) 66,30 1) 10,9 2) 16,7 C 1)61,28 2) 53,97 1) 10,07 2)20,04 D 1) 59,83 2) 76,21 1) 10,30 2) 11,93 1) 3,38 2)3,99 E 1) 56,59 2) 69,84 1) 10,56 2) 14,42 F 1) 59,83 2)81,32 1) 113 2)22,8 1)4,20 2) 3,78 G 1)56.59 2) 62,62 1) 9/3 2) 11,8 1)3,20 2) 3,55 A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek, különösen a ciszternális elviselhetőséget 60 tekintve, az ismert H vegyületet messze felülmúlják. A találmány szerinti E általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely Z általános képletű új vegyületet, mely képletben A, X és Y jelentése az előbbiekben megadott, egy 65 R'-CO halogén általános képletű acilezőszerrel reagáltatunk. Az R'-CO-halogén általános képletű acilezőszert, melyben Halogén jelentése valamely halogénatom és R' jelentése R fenti jelentésével megegyező, de hidroxilcsoport helyett acetoxicsoportot tartalmaz katalitikus mennyiségű ásványi sav, mint kénsav, vagy perklórsav, jelenlétébén alkalmazunk. Oldószerként például a savanhidrid, vagy a sav feleslege vagy egy sav-észter, vagy ezek keverékei, alkalmazhatók. Az acilezőszereket célszerűen poláris oldószerben, mint dimetil-acetamidban, alkalmazzuk.
