165256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(5,6-dihidro- 4H- 1,3- tiazin-2-IL)- és 1-(2-tiazolin-2-IL)- benzimidazol-származékok előállítására
165256 5 6 "mészkő stb. A bélféreghajtószereket a szilárd iners vivőanyaggal ismert módon, például őrlés, keverés, hengerlés vagy dobban görgetés segítségével bensőségesen diszpergáljuk vagy elkeverjük. A hígítók helyes kiválasztásával és a vivőanyag és hatóanyag arányának módosításával bármely kívánt koncentrációjakészít- 5 meny előállítható. Az 5-50 súly%, előnyösen 10-30 súly% hatóanyagot tartalmazó készítmények különösen alkamasak a takarmányba keverésre. A hatóanyagot a hígítószerben rendszerint egyenletesen diszpergáljuk vagy elkeverjük, de némely esetben a 10 vivőanyagon adszorbeáltatni is lehet. Takarmányadalékokat az alkalmas benzimidazoloknak a vivőanyaggal vagy vivőanyagokkal való egyenletes összekeverésével állítunk elő. Az ilyen adalékot a kész takarmányhoz olyan arányban kell 15 hozzáadni, hogy az állat takarmányadagjában a bélférgesség kezelésére vagy megelőzésére szükséges végső koncentráció legyen. Bár a takarmányban az előnyös koncentráció az alkalmazott vegyülettől függ, a találmány szerinti bélféreghajtó vegyületeket 20 általában a takarmány 0,10-2,0 % arányban tartalmazza. Az olyan állatok, például birkák esetében, amelyeket célszerűen pelletizált takarmánnyal etetnek, a találmány szerinti vegyületek adagolásának előnyös módja a vegyületeknek közvetlenül a 25 pelletekbe való belefoglalása. A benzimidazolokat például könnyen lehet a táplálkozásilag megfelelő lucerna pelletekbe a pelletizáló művelet folyamán terápiás célra pellet-kilogrammonként 1,1—11 g mennyiségben, profilaktikus célra ennél kisebb 30 mennyiségben beledolgozni. A bélféreggel fertőzött állatok ilyen pelletekkel etethetők. Vagy a benzimidazolok sónyalatóba vagy sótömbökbe bármely kívánt koncentrációban is belefoglalhatok (5-25 súly% koncentráció jól megfelel). A nagy állatok, például 35 birkák, szarvasmarhák, kecskék így sóadagjukkal együtt kapják a bélféreghajtószert. A találmány szerinti benzimidazolszármazékok gyulladás elleni szerként is használhatók. Emlős állatokban az izületek duzzadásának, érzékeny- 4c ségének, fájdalmának és merevségének csökkentésére, például az izületi csuz esetében alkalmazhatók. Az I általános képletű vegyületek ilyen célra az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelő perorális adagokként, például kapszulák, tabletták, elixirek 45 vagy porok alakjában naponta 100 mg-2 g, előnyösen 100 mg — 1 g mennyiségben 2-4 részre osztott részadagokban adhatók be. A következő példák szemléltetik a találmány gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat 50 Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 55 1 - (2-Tiazolin-2-il (-benzimidazol 125 ml vízmentes 2-metoxi-dietiléterben feloldunk 6 g benzimidazolt, az oldathoz hozzáadunk 1,5 g 59 nátriumhidridet, és éjjelen át keverjük. Ezután egyszerre hozzáadunk 6,0 g 2-klóretil-izotiocianátot, és még 1 óra hosszat 40°-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a száraz maradékhoz vizet adunk. A kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk, és 55 ciklohexánból átkristályosítva 6,7 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 81 -83° Elemi összetétel (%): C H N C16 H 9 N 3 S alapján számított: 59,10 4,47 20,67 talált: 59,19 4,52 20,86 2. példa 1-(2-Tiazolin-2-il)- 2-metil-5- és -6-nitrobenzimidazol 3.2 g 2-metil-5-nitrobenzimidazol 100 ml vízmentes 2-metoxi-dietiléterrel készül oldatához hozzáadunk 0,92 g nátriumhidridet (50%-os ásványolajos diszperzió). Egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 2,4 g 2-klóretilizotiocianát 5 ml 2-metoxi-dietiléterrel készült oldatát, és 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékhoz vizet adunk. A keletkezett szilárd anyagot szűrőn elválasztjuk, és ciklohexánból átkristályosítva 3,5 g izomerkeveréket kapunk. Olvadáspontja 150-180° Elemi összetétel (%): CM H l0 N 4 0,S alapján C H N számított: 50,37 3,86 21,36: talált: 50,56 3,87 21,48 3. példa 1-(5,6-Dihidro-4H- 1,3-tiazin-2-il)-benzimidazol 4.3 g benzimidazol 100 ml vízmentes 2-metoxidietiléterrel készült oldatához 1,7 g nátriumhidridet adunk (50%-os ásványolajos diszperzióban). 1 óra hosszat keverjük, majd 1,7 g 3-bróm-propilizotiocianátot adunk hozzá, és a reakciókeveréket 2 ora hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk, majd a keletkezett szilárd anyagot szűrőn elválasztjuk, és ciklohexánból átkristályosítva 3,0 g terméket kapunk. Olvadáspontja 91 -93° Elemi összetétel (%): C H N CnHuNjS alapján számított: 60,81 5,11 19,34; talált: 60,61 5,17 19,36. 4. példa 1-(2-Tiazolin-2-il)-2-(4-tiazolil)- benzimidazol 3 g 2-(4-tiazolil)- benzimidazol 400 ml vízmentes 2-metoxi-dietiléterrel készült oldatát visszalolyatas közben forraljuk, óvatosan 0,7 g nátriumhidridet (50%-os ásványolajos diszperzióban) adunk hozzá, és a reakciókeveréket további 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hozzáadjuk 1,8 g 2-klór-etilizotiocianát 5 ml 2-metoxi-dietiléterrel készült oldatát, és visszafolyatás közben további 1,75 óra hosszat forraljuk, majd a reakciókeveréket szűrőre visszük, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot 30-60° forráspontú oetroléterrel mossuk, és az oldhatatlan anyagot kloroform és etiléter elegyéből átkristályosítva 1,5 g terméket kapunk. Olvadáspontja 109-111 ° Elemi összetétel (%): c H N Ci 3 H 10 N 4 S alapján számított: 54,52 3,52 19,5b; talált: 54,27 3,45 19,74 3
