165256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(5,6-dihidro- 4H- 1,3- tiazin-2-IL)- és 1-(2-tiazolin-2-IL)- benzimidazol-származékok előállítására
165256 4 R2 a fenti jelentésűek és a N-t és az X-t összekötő görbe etilén- vagy propilén-csoportot jelent - és tiofoszgénből. A IV általános képletű vegyületek előállításának további módszereit Houben-Weyl: „Methoden der organischen Chemie", 9. kötet (Stuttgart 1955) ismerteti. A szabad imino-hidrogénatomot tartalmazó benzimidazolok tulajdonképpen tautomer rendszerek, amint az az [A] sémában látható, és az imino-hidrogénatom helyzetében különböznek egymástól (A B). Ezek a benzimidazolok a két lehetséges alak tautomer keverékeiként reagálnak. A C és D reakciótermékek nem szükségszerűen azonos mennyiségben keletkeznek, hanem vegyületenként változó arányban, mivel a szubsztituensek és a reakció körülményei a reakció lefolyására jelentős hatást gyakorolnak. A következő alifás halogénalkilizotiocianátok használhatók fel a találmány szerinti eljárásban: SCN-CH2 CH 2 Br. SCN-CHj CH 2 CH 2 C1. Az I általános képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal farmakológiailag elfogadható savaddiciós sókat alkotnak. Ezek a savaddiciós sók gyakran hasznos eszközök a termékeknek a reakciókeverékből való elkülönítésére olyképpen, hogy a sót olyan közegben hozzuk létre, amelyben az oldhatatlan. A bázis közömbösítéssel, például nátriumhidroxiddal szabadítható fel. Ezután a szabad bázisból és a megfelelő szervetlen savból bármelv más só előállítható. Ilyen sók például a hidrogénhalogenidek, különösen előnyös a hidroklond es hidrobromid, továbbá a szulfát, nitrát, foszfát, oxalát, tartarát, maleát, fumarát, citrát, szukcinát, metánszulfonát, benzolszulfonát, toluolszulfonát. A találmány szerint készült benzimidazoloknak bélféreghajtó hatásuk van, és alkalmasak bélférgesség kezelésére és/vagy megelőzésére. Ez az éiősdiek okozta betegség elterjedt a háziállatok, például disznók, lovak, szarvasmarhák és kecskék között, és gyakran súlyos fertőzést okoz. A háziállatok kezelésére a vegyületeket takarmánykiegészítésképpen nem mérgező, ehető vivőanyaggal lehet keverni, és ezt a kívánt koncentrációban lehet a takarmányhoz hozzáadni; vagy egyes adagonként adhatók be a nagy háziállatoknak labdacsok vagy folyékony készítménv alakjában. A bélféreghajtószert tartalmazó vízben oldható só vagy diszpergálható és nedvesedő por az állatok ivóvizébe is belekeverhető. A bélférgek okozta fertőzés kezelésére előnyös adag nagy mértékben függ az alkalmazandó benzimidazol vegyületek természetétől, a fertőzés súlyosságától és a kezelendő állatfajtól. Általában a benzimidazolok bélféreghajtó hatásukat testsúlykilogrammonként és naponta 50—300 mg mennyiségben fejtik ki. Előnyös naponként és testsúlykilogrammonként 100-200 mg alkalmazása. A vegyületekét egyetlen adagként vagy több kisebb részre osztva lehet beadni. A kezelés esetleg több napon at folytatható, és ebben az esetben a napi adag csökkenthető. Ha a vegyületeket főleg a bélféreg okozta fertőzés megelőzésére kívánjuk alkalmazni, az előnyös napi adag természetesen kisebb, mint a terápiás mennyiség, előnyösen testsúlykilogrammonként 10—70 mg. A benzimidazolok a takarmányba bekeverhetők; az adagolásnak ez a módja előnyös, ha a vegyületeket megelőzésre szánjuk, ebben az esetben olyan koncentrációban keverjük a takarmányban, hogy az állat testsúlykilogrammonként és naponként 10—70 mg benzimidazolt 5 fogyasszon. Nem lényeges, hogy ezeket az imidazolvegyületeket az állatoknak milyen módon adjuk be; a fertőzött vagy az élősdifertőzésre hajlamos állatok kezelésére bármely ismert módszer megfelelő. Ha a 10 vegyületeket a kialakult fertőzés terápiás kezelésére használjuk, egyetlen adagként kapszula, labdacs, tabletta vagy folyékony készítmény alakjában adhatjuk be. Megjegyzendő, hogy mindezek a módszerek perorális beadással járnak, mivel a bélféreggel 15 fertőzött gyomor vagy bélutak kezelésének ez a leghatásosabb módja. Ha a benzimidazolokat egyes adagokként alkalmazzuk, a kívánt mennyiségű bélféreghajtószert rendszerint farmakológiailag elfogadható vivő-20 anyagban eloszlatva tartalmazó kapszulák, labdacsok vagy folyékony orvosságok alakjában adjuk be. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot alkalmas finom eloszlású hígítókkal, szuszpendálószerekkel, töltőanyagokkal, eloszlatószerekkel es/vag> kötőanyagokkal, például keményítővel, laktózzal, tálkummal, magneziumsztearáttal, növényi mézgával bensőségesen és egyenletesen elkeverjük. Az egyes adagok súlya és hatóanyagtartalma a kezelendő gazdaállat fajától, a kívánt adagtól, az élősdi fertőzés típusától és 30 súlyosságától függően ü'g határok között változhat. Nagy állatok, például disznók, kecskék vagy szarvasmarhák számára 15 g-ig terjedő, előnyösen 1— 5 g bélféreghajtószert taralmazó 2—10 g-os labdacsokat alkalmazhatunk. Ezek a labdacsok, valamint az ennél 35 kisebb méretű tabletták kötőanyagokat és kenőanyagokat tartalmaznak, és a gyógyszerészetben ismert módon készülnek. A kapszulák könnyen előállíthatók olyan módon, hogy a hatóanyagot hígítóval, például keményítővel vagy laktózzal elkerverve kapszulákba 40 töltjük. A fertőzött állat folyékony szerrel való kezelésére a benzimidazolokat szuszpendálószerrel, például bentonittal keverjük, és a szilárd terméket közvetlenül az adagolás előtt adjuk hozzá a vízhez. A 45 találmány szerinti előnyös folyékony szerek 5-50 súly% benzimidazolt tartalmaznak. A találmány szerint készült imidazolokat az állat takarmányának részeként vagy ivóvízében szuszpen( dálva vagy feloldva is beadhatjuk. A találmány szerint előállított készítmények bensőségesen diszpergálva vagy bekeverve iners, vagyis a benzimidazollal nem reagáló, és az állatoknak biztonságosan adagolható vivőanyagban vagy hígítóban tartalmazzák a benzi-55 midazolokat. A vivőanyag előnyösen az állat takarmányadagjának egy része. A takarmánykiegészítő készítmények viszonylag nagy mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Ezek a készítmények közvetlenül vagy közbeiktatott hígítás 60 ^ßy keverés után adhatók a takarmányhoz. Az ilyen készítmények alkamas vivőanyagai vagy hígítói perorálisan fogyasztható szilárd vivőanyagok, például a szeszfőzdék szárított gabonamagvai, kukoricaliszt, fermentációs maradékok, őrölt osztrigahéj, attapulgit Q5 agyag, buzaderce, melasz, őrölt kukoricacsutka, ehető növényi anyagok, pörkölt koptatott szójaliszt, szójababőrlemény, antibiotikum micélium, szójadara, őrölt 2 >
