165253. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15alfa, 16alfa- metilén- 4-ösztrén- 17béta- olok előállítására
5 165253 6 1,3-propándiolból származtathatók. A telítetlen 17a-alifás csoportok hidrogénezéssel a megfelelő 17aalkenil - ill. 17a-alkil-szteroidokká alakíthatók. Ezt a hidrogénezést ismert módon úgy végezzük, hogy a telítetlen 17a-alifáscsoportot hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatjuk. Hidrogénező 5 katalizátorként például adott esetben hordozóanyagra felvitt palládiumkatalizátorok vagy platinaoxid-katalizátorok alkalmasak. A 3-oxo-csoport redukciója szakember számára ismert módszerekkel végezhető. Történhet például 10 olyan, szokásos katalizátorok segítségével, amelyek hidrogén jelenlétében 6 gyűrűtagos ketonok redukcióját képesek előidézni. Történhet azonban fémhidridek vagy komplex hidridek, például nátriumbórhidrid, litiumalumínium-hidrid, nátrium-trimetoxi- 15 bórhidrid, litium-tri-terc-butoxialumíniumhidrid segítségével is. Az ezután következő észterezésre a szteroid-kémiában szteroidalkoholok észterezésére általában használt eljárások alkalmasak. A 3-helyzetű hidroxi- 20 csoport acilezése például egy tercier amin jelenlétében savanhidriddel, szobahőmérsékleten végezhető. A 17/3- hidroxicsoport észterezése például erős savak, mint például p-toluolszulfonsav jelenlétében savanhidridekkel vagy tercier amin jelenlétében sav- 25 anhidridekkel melegen végezhető. Ez utóbbi módszerek használhatók a 3,17-dihidroxi- szteroidok diaciláttá alakítása során is. A keto-védőcsoport lehasítása szakember számára ismert módszerekkel végezhető. Deketálozásra 30 például ásványi savak, mint perklórsav, kénsav vagy sósav vagy szerves savak, mint például oxálsav alkalmasak. A kiindulási anyagként használt (II) általános 35 képletű 15a, 16a-metilén-17-oxo- 5(6)- ill. -5(10) -ösztrének ketál-alakban történő előállítása az A és B példák szerint történik. A Példa 45 3,3- (2',2'-dimetil-l\3'- propiléndioxi)- 18-metil-15a,16a- metilén-5(6> illetve -5(10)-ösztrén- 17-on. 46,2 g természetes konfigurációjú 18-metil- 19-nor- 4,16-pregnadién- 3,20-diónt (35974*19 sz. USA- 50 béli szabadalmi leírás) 2,5 1 benzolban 37,1 g 2,2-dimetil- 1,3-propándiollal és 2,7 g p-toluol-szulfonsawal 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett vízfürdőn melegítünk. Lehűlés után a reakcióelegyet telített nátriumbikarbonát-oldattal és vízzel mossuk, 55 nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk és diizopropiléterből végzett átkristályosítás után .,28,6 g természetes konfigurációjú 3,3{2',2'-dimetü-l',3'- propiléndioxi)- 18-metil- 19- 60 nor- 5,16-ill. -5(10),16- pregnadién-20-ont kapunk, melynek olvadáspontja 145-155 C°. Ultraibolya spektrum:e 243= 8530. 229 ml tetrahidrofuránban oldott 38,2 g termé- Qb szetes konfigurációjú 3,3-(2',2'- dimetil- l',3'- propiléndioxi)- 18-metil-19-nor- 5,16- ül. -5(10),16-pregnadién- 20-pont 29,2 g kálium-terc-butilát 343 ml dimetilformamiddal, 57 ml abszolút terc-butanollal, 22,9 ml trimetilfoszfittal készült, -20 Cc -ra hűtött oldatához csepegtetünk 30 perc alatt oxigénátvezetés közben. Ezután a reakcióelegyet -20 C°-on, oxigénátvezetés közben további 1 óráig keverjük. A reakcióelegyet ezután enyhén ecetsavas jeges vízbe öntjük, keverés közben, a kicsapódott csapadékot leszűrjük, vízzel jól kimossuk, metilénkloriddal oldjuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Bepárlás után a kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk és diizopropiléter-metilénklorid- oldószerelegyből átkristályosítva 15,5 g természetes konfigurációjú 17-hidroxi-3,3- (2',2'-dimetil- 1 ',3'-propiléndioxi)- 18-metil-19-nor-5,15 ill. -5(10), 15-pregnadién- 20-ont kapunk, melynek olvadáspontja 202—214 C°. 14,0 g természetes konfigurációjú 17-hidroxi-3,3-(2',2'-dimetil- l',3'- propilén-dioxi)- 18-metil- 19--nor- 5,15- illetve -5(10),15- pregnadién-20-ont 140 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, 14,0 g litium-triterc-butoxi-alumíniumhidridet adunk hozzá és 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük keverés közben, majd kénsawal megsavanyítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szárítás és bepárlás után kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és így 13,0 g természetes konfigurációjú 17,20-dihidroxi-3,3-(2',2'-dimetil- l',3'- propiléndioxi)- 18-metil- 19-nor- 5,15- ül. -5(10),15- pregnadiént kapunk. 10,4 g természetes konfigurációjú 17,20 -dihidroxi- 3,3-(2',2'-dimetü-1',3'- propiléndioxi)- 18-metü-19 nor- 5,15- ületve -5(10),15- pregnadiént 185 ml abszolút éterben és 185 ml abszolút etilénglikoldimetiléterben 16,8 ml metilénjodiddal és 20,8 g cink-rézzel 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása meüett hevítünk. A reakcióelegyet ezután metilénkloriddal hígítjuk, telített ammóniumklorid-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk be. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk és 6,8 g természetes konfigurációjú 17,20E-dihidroxi- 3,3-(2',2'-dimetil- l',3'- propüéndioxi)- 18-metü- 15a, 16a- métilén- 19-nor- 5- ül. -5(10)- pregnént kapunk. 9,0 g természetes konfigurációjú 17,20- dihidroxi-3,3-(2',2'-dimetü- l',3'- propiléndioxi)- 18-metil-15a, 16a-metüén- 19-nor 5-Ü1.-5 (10)- pregnénhez 360 ml metilénkloridot és 27 g piridin-krómsavkomplexet (a komplexet króm-(VI)-oxid- piridinnel végzett reagáltatása és a kicsapódott komplex elkülönítése útján állítjuk elő) elegyítünk és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet zsugorított üvegszűrőn leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 3,9 g természetes konfigurációjú 3,3-(2',2'-dimetil- l',3'- propüéndioxi)- 18-metil-15a,16a-metilén- .5-Ül. -5(10)-ösztrén- 17-ont kapunk. B. Példa 3,3- (2\2'-dimetü- 1',3'-propüéndioxi)- 15a,16ametilén- 5(6)- ül. -5(10)-ösztrén-17-on. 5,0 g 19 -nor 4,16-pregnadién- 3,20-diont (6707322 sz. hoüand közzétételi irat) 250 ml benzolban 4,0 g 2,2-dimetü- 1,3-propándiollal és 300 mg p-toluolszulfon savval 2 órán át visszafolyató hűtő és 3
