165253. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15alfa, 16alfa- metilén- 4-ösztrén- 17béta- olok előállítására
165253 tesztoszteronpropionát (B) standard-vegyületnél nagyobb hatást mutat. Az 1. táblázatban A ill. B vegyület kasztrált patkányokon, szubkután alkalmazott dózis-, ondóhólyag, prosztata- és levator ani értékeit állítottuk szembe egymással. Ezekből az adatokból a találmány szerinti vegyületek erőteljesebb hatása világosan kiderül. /. táblázat Vegyület dózis ondó prosz- leva(mg/ hólyag- tata- tor ani állat/ -súly súly súly nap (mg) (mg) (mg) „A"18-metilén-15a,16a-metilén-19-nortesztoszteron 3 509 319 63 „B" tesztoszteron-propionát 10 456 298 68 Másrészről azok az (I) általános képletű szteroidok, melyeknél R3 jelentése - többek között — telítetlen alifáscsoport, erősen gesztagén hatással tűnnek ki. így például a 18-metil- 17a-etinil-15a, 16a-metilén- 19-nor-tesztoszteron (C) a megtér- 25 mékenyítésgátlási-teszt, [W.Elger et al., Acta endocrinol., Suppl. 152 (1971) 71], valamint a szokásos Clauberg-teszt (R. J. Dorfman, Methods in hormon research, Academic Press, New York and London, 1962, vol II. 127. oldaltól kezdődően) során a 30 18-metil- 17a-etinil-19- • nor-tesztoszteronnál (D) ha- • tásosabbnak bizonyul. A 2. táblázatban C és D vegyületek tengerimalacokon, szubkután alkalmazott megtermékenyítésgátlási-teszt és Clauberg-teszt során kapott eredményeit adjuk meg. 2. táblázat Ve- megtermékenyítés-gátlási-Claubergteszt gyu-teszt let dózis/ hatás dózis Mc mg (mg) Phail „C"18-metil-17aetinil-15a,16a- Q,3 -metilén-19-nor-tesztoszteron aktív 0,01 2,2 „D"18-metil-17a-etinil-19-nor- o,5 -tesztoszteron ínaktív 0,01 1,0 Ezekből az eredményekből egyértelműen kitűnik a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nagyobb aktivitása, vagyis erőteljesebb hatása. A találmány szerinti vegyületek nagyobb molekulasúlyú észterei ezen túlmenően egy protraháló hatással tűnnek ki. . . .., ^ , i ..,, , , .. .... A találmány szerinti vegyületek többek kozott olyan betegségek kezelésére alkalmasak, melyek androgén-hiányon alapszanak vagy amelyeknél az androgen anyagok szedése javallott. A gesztagén vegyületek például fogamzásgátlószerekben is használhatók. Ilyen esetben egyedüli hatóanyagokként vagy ösztrogén hatású hormon-komponenssel, pl. etinil-ösztradiollal kombinált formában használhatók. A gesztagén vegyületek például nőgyógyászati zavarok esetében is alkalmazhatók. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítására a találmány szerinti új vegyületeket a galenusi gyógyszerészeiben szokásos adalékanyagokkal, hordozó- és ízjavító anyagokkal a szokásos gyógyszerformákká dolgozzuk fel. Orális adago-5 lásra különösen tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, szuszpenziók vagy oldatok alkalmasak, paranterális adagolásra pedig különösen olajos, például szezámvagy ricinusolajos oldatok, melyek még egy hígítószert, pl. benzilbenzoátot vagy benzilalkoholt is tar-10 talmazhatnak. Az így készített gyógyszerek hatóanyag-koncentrációja a gyógyszerkészítmény kiszerelési alakjától függ. Ä A találmány szerinti vegyületek olyan, farmakológiailag értékes szteroidok közbenső termékeiként is 15 szolgálhatnak, amelyek önmagukban ismert átalakítási eljárásokkal - például átrendezéssel, hidrogénezéssel, dehidrogénezéssel — állíthatók elő. Az (I) általános képletű — mely képletben R1, R 2 és R3 és X jelentése a fenti - 15a, 16a-metilén-20 4-ösztrén-17j3-olokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű mely képletben R1 jelentése a fenti, és Y jelentése egy előnyösen ketálként védett oxocsoport — 15a, 16ametilén- 17-oxo-5(6)-, illetve -5(10)-ösztrént redukálunk, kívánt esetben egy telítetlen 17a-alifás- csoportot hidrogénezünk, majd a 3-helyzetű ketovédőcsoportot lehasítjuk és X, R2 valamint R 4 fenti jelentésének megfelelően ezt követően, a 17-hidroxi-csoportot észterezzük és/vagy a 3-oxo-csoportot redukáljuk és a molekulában jelenlévő szabad hidroxicsoportot vagy- csoportokat észterezzük. A 17-oxo-csoport redukcióját végezhetjük hidrogénezéssel, valamely olyan szokásos katalizátor segítségével, mely hidrogén jelenlétében az 5 gyűrű-35 tagú ketonok redukcióját idézi elő. Ezenkívül a hidrogén a (II) általános képletű 17-ketonra fémhidrid segítségével is rávihető. Hidrogéndonorként különösen komplex hidridek, mint pl. nátriumbórhidrid, litiumalumíniumhidrid, nátrium-trimetoxi-40 bórhidrid, és litium-tri-terc- butoxi- alumíniumhidrid alkalmasak. A redukciót - ismert módszerrel — valamely olyan fémorganikus vegyülettel is végezhetjük, melynek szerves csoportja R3 csoport. Ilyen fémorganikus 45 vegyületek az alkilmagnéziumhalogenidek, mint például metilmagnéziumbromid vagy -jodid; az alkenilmagnézium - és/vagy alkenilcinkhalogenidek, mint például vinilmagnéziumbromid vagy alkilmagnéziumbromid; az alkinilmagnéziumhalogenidek, 50 mint pl. etinilmagnéziumbromid, propinilmagnézíumbromid vagy propinilcinkbromid;vagy az alkálifémacetilidek, mint például káliumacetilid. A redukálószerként használt fémorganikus vegyület in situ is képezhető és reagáltatható a (II) általános képletű 55 17-ketonnal. így például fémorganikus alkinil-vegyületekkel végzendő reakció kivitelezése céljából a keton valamely alkalmas oldószerrel készített oldatát egy alkinnal, klóralkinnal vagy alkadiin-el és egy alkálifémmel - előnyösen egy terc-alkohollal vagy 60 ammóniával - adott esetben megnövelt nyomáson — végezzük. A 17-oxo-csoport redukcióját egy előnyös foganatosítási mód szerint - pl. ketálként - védett Q5 3-oxo-csoportú vegyülettel végezzük. Ezek a ketálcsoportok a szabad oxocsoportok védelmére használt alkoholokból, például etilénglikolból, 2,2-dimetil-2
