165235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxipropilamin-származékok és sóik előállítására
5 165235 6 képviselő Rs gyököt a reakcióterméknek valamely (IV) általános képletű karbonilvegyülettel, ahol R6 hidrogénatom vagy valamely alkilgyök és R7 adott esetben hidroxil-csoporttal helyettesített alkilgyök vagy R6 és R 7 együtt egy alkilén-gyököt képvisel, 5 való reakciója és egyidejű vagy ezt követő redukciója útján R4 gyökké alakítjuk. Amennyiben a keletkező reakciótermékek sók, azokból a bázisok felszabadíthatók és az (I) általános képletű vegyületek bázisokként vagy sókká történő újbóli átalakítás után 1 o sókként kaphatók. A találmány értelmében tehát lehetséges olyan (II) általános képletű epoxi-származékokat, amelyek képletében Y (V) általános képletű csoportot jelent, egyszerűen (VIII) általános képletű aminokkal, ahol 15 R4 az előzőekben megadott jelentéssel rendelkezik, reagáltatni. A reakciót valamely oldószerben vagy oldószer alkalmazása nélkül végezhetjük. Előnyösek a poláros oldószerek, így például rövid szénláncú alkoholok vagy az N,N-dimetilacetamid. A (VIII) 20 általános képletű amin is szolgálhat oldószerként, ha ízt feleslegben használjuk. Különösen jó eredményeket érünk el akkor, ha a reakcióelegyhez vizet adunk. Ezáltal a reakciósebesség jelentős növekedése következik be, igy viszonylag rövid idő alatt szoba- 25 hőmérsékleten is teljes átalakulást érünk el. Amennyiben az epoxid-vegyület helyett kiinduló anyagként olyan (II) általános képletű halogénhidrint használunk, ahol Y a (VI) képletű csoportot képviseli, ugyancsak oldószerben vagy oldószer nélkül dolgoz- 30 hatunk. A kis reakciósebesség miatt ajánlatos ebben az esetben magasabb hőmérsékleten, előnyösen 50—120 C°-on dolgozni. Abban az esetben, ha a (III) általános képletű aminovegyület illékony, zárt készülékben kell dolgozni. A feleslegben alkalmazott 35 (III) általános képletű amin szintén oldószerként szolgálhat. Amennyiben (III) általános képletű ammóniát használunk aminként, arra van szükség, hogy a képződött primer amino-csoport egy hidrogénjét 40 utólag R4 gyökre cseréljük ki. Ezt előnyösen valamely (IV) általános képletű oxo-vegyülettel való reduktív alkűezéssel végezzük. Ennél a műveletnél vagy úgy járunk el, hogy először a primer amint reagáltatjuk az oxo-vegyülettel és utána redukálunk 45 vagy a redukciót egyszerűen a (IV) általános képletű oxo-vegyület jelenlétében hajtjuk végre. Redukciós módszerként katalitikus hidrogénezést például palládium-szén katalizátor alkalmazásával történő hidrogénezést vagy nátriumbórhidriddel végzett redukálást 50 részesítjük előnyben. Az (I) általános képletű vegyületeknek a reákcióelegyből való elkülönítése szokásos módon történik. Jó kristályosodási készséggel rendelkeznek például az 55 (I) általános képletű vegyületeknek dikarbonsavakkal alkotott sói, például a fumarátok, oxalátok vagy a szukcinátok, ezért e vegyületeknek elkülönítés céljából ilyen sókká történő átalakítása különösen előnyös. 50 Az (I) általános képletű vegyületek szabad bázisokként vagy gyógyszerészetileg elfogadható sókként kerülhetnek alkalmazásra a készítményekben. Gyógyszerészetileg elfogadható sókként például a hidrogénhalogenidek, különösen a hidrogénkloridok és a hid- ö5 rogénbromidok, továbbá a szulfátok, foszfátok, acetátok, fumarátok, szukcinátok, ciklohexilszulfamátok, tartarátok és a citrátok nevezhetők, meg. Ilyen sók előállítása például olymódon történik, hogy a bázisokat a megfelelő savak egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk. A kiinduló anyagokként használt (II) általános képletű vegyületek legtöbbje új. Abban az esetben, ha ezek halogénhidrinek vagy epoxidok, előállításuk a megfelelő fenoloknak epihalogénhidrinekkel való reakciója útján történik. A (II) általános képletű epoxidokat rendszerint úgy állítjuk elő, hogy a fenolátokat vagy vízmentes közegben, például dimetilformamidban vagy hexametilfoszforsavtriamidban mint oldószerekben, vagy vízben, vagy vizes-alkoholos közegben reagáltatjuk az epihalogénhidrinnel. A (II) általános képletű halogénhidrinek ellenben elsősorban akkor keletkeznek, ha a reakciónál a megfelelő szabad fenolokból indulunk ki, körülbelül 100 C° hőmérsékleten dolgozunk, az epihalogénhidrint feleslegben alkalmazzuk és valamely bázisos katalizátort, például piperidint használunk. A leírt módon előállított (II) általános képletű epoxidok bizonyos mennyiségű (II) általános képletű halogénhidrint tartalmaznak, ami természetesen nem zavarja az (I) általános képletű vegyületekké történő további átalakítást. A (II) általános képletű vegyületek előállításához szükséges, előre kialakított, az ureido- csoportot tartalmazó, oldallánccal rendelkező fenolokat ugyancsak ismert módszerek segítségével állíthatjuk elő. így például hidroxi-helyettesített fenilalkilaminsóknak káliumcianáttal való reakciója útján olyan karbamid-származékokat kapunk, amelyek már kiinduló anyagokként szolgálhatnak olyan (II) általános képletű vegyületek előállításához, ahol R! és R2 hidrogénatomot képvisel. Amennyiben olyan 01) általános képletű vegyületeket akarunk előállítani, amelyek képletében RÍ és/vagy R2 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, a megfelelő ureidoalkil- helyettesített fenolt úgy kapjuk, hogy a megfelelő izocianátot, amelynek fenolos hidroxü-csoportja acil- vagy benzilgyökkel védve van, HNR!R2 általános képletű aminokkal reagáltatjuk. A fenolos hidroxä-esoportot védő gyök azután könnyen lehasítható. Ureidoalkil- helyettesített fenolok előállítása karbaminsavkloridokból is lehetséges. Az (I) általános képletű hatóanyagok beadásához ezeket a vegyületeket minden szokásosan használt, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal keverhetjük. A vivőanyagot aszerint választjuk meg, hogy a készítményt milyen alakban akarjuk beadni. Készíthetők olyan keverékek, amelyeket tablettákká vagy drazsékká dolgozunk fel, de előállíthatók megfelelő oldatok is, például az (I) általános képletű vegyületek sóinak az oldatai. Végül az (I) általános képletű hatóanyagok kapszulákba is tölthetők. A következő példákban a találmány szerinti eljárást és a vegyületeket szemléletesen is bemutatjuk. /. példa 8,0 g N-4-[(2',3'- epoxi)- propoxi]- benzilkarbamidot 60 ml terc-butilamin és 60 ml víz elegyével 4 óra hosszat szobahőmérsékleten reagálni hagyunk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot a víz tökéletes eltávolítása végett etanol/benzol eleggyel utándesz-3
