165225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4(5) - trifluormetil- imidazolok előállítására
7 165225 8 szokásos módszerekkel elkülönítjük. Az egyik elkülönítési módszer pl. abban áll, hogy az oldószert eltávolítjuk és a maradékot híg lúgos vegyszerrel, mint ammóniumhidroxiddal eldörzsöljük, majd a terméket egy megfelelő oldószerben, mint pl. hexánban felvesszük. Az alkilezett trifluormetil- imidazol- 5 vegyület ezután az oldószer eltávolításával elkülöníthető. Az Rí szubsztituensként hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy készítjük, valamely 1,2-epoxi- vagy 10 l,3-epoxi-(rövidszénláncú)-alkánt, mint pl. 1,2-epoxietánt vagy 1,3-epoxipropánt kb. ekvimolekuláris részarányban 4(5)-trifluormetil- imidazol- vegyületet és egy Lewis-savat tartalmazó keverékkel megfelelő oldószeres közegben mint ecetsavban vagy metil- 15 alkoholban reagáltatunk. Lewis-savként bórtrifluorid és kéntrioxid használható fel. Az epoxidból általában moláris felesleget alkalmazunk és a reakciót -40 C° és +60 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyös a kb. 20 és 50 C° közötti reakcióhőmérséklet. Az 20 epoxidot rendszerint fokozatosan adagoljuk olyan ütemben, hogy a reakciókeverék a kívánt hőmérsékleti tartományban maradjon. Az alkalmazott hőmérsékleti tartománytól függően a reakciókeveréket 10 perctől 18 óráig terjedően állni hagyjuk. 25 A hidroxi-aDcilezett 4(5)-trifluormetil- imidazolvegyületet ezután a szokásos módon elkülönítjük. Az R.! szubsztituensként hidroxi- (rövidszénláncú)- alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításánál egyes esetekben 30 szükségessé válhat az alkilezőszerekkel szemben érzékeny szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületek védelme a jó hozam elérése céljából. A 2-helyzetben piridilgyűrűt tartalmazó vegyület úgy védhető, hogy azt N-oxiddá alakítjuk át, amely 35 alkilezés után szokásos módon szabad piridilcsoporttá visszaalakítható. Ha a 2-fenil szubsztituens karboxilcsoportot jelent, akkor ezt észterezéssel védjük. Ha a fenilszubsztituens amino- vagy monoalküamino-csoporttal van helyettesítve, akkor az amin- funkciós 49 csoport acilezéssel pl. acetilcsoport bevitelével védhető. Ha a 2-helyzetű fenil-csoport szubsztituense diamino-csoport, akkor az amino-csoportot N-oxiddá történő átalakítással védjük. Ha a 2-helyzetű fenilcsoport szubsztituense szulfamoil-csoport, akkor 45 ezt alkilezhetjük. A szulfamoilcsoport úgy regenerálható, hogy azt klórszulfonsawal reagáltatjuk, majd a képződött szulfonilkloridot ammóniával visszük reakcióba. Védőcsoportok eltávolítását általában az alküezési reakció után a szokásos módszerekkel 50 végezhetjük. A találmány oltalmi körébe tartozó (I) általános képletű vegyületek kvaterner sóinál a 2-helyzetű szubsztituens nitrogéntartalmú aromás gyűrű, mint piridin vagy kinoün gyűrű. A kvaterner sók úgy 55 állíthatók elő, hogy a 2-helyzetben helyettesített 4(5)-trifluormetil- imidazol- vegyületeket alkiljodiddal, mint pl. metiljodiddal vagy etiljodiddal reagáltatjuk egy megfelelő oldószeres közegben, amely metanol, etanol vagy dimetilformamid lehet. A 60 kvaternerizálási reakciót általában szobahőmérsékleten folytatjuk le és a kvaterner só szilárd alakban különíthető el az oldószer eltávolítása után. A kvaterner sókra tipikus képviselőként a következőket soroljuk fel: 65 N-metil- 4-[4(5)- trifluormetil—2—imidazolil]-piridiniumjodid N-etil-4- [4(5)-trifiuormetil- 2-imidazolil]- kinoliniumiodid N-metil- 2-(l-etil- 4-trifluormetil- 2-imidazolil)- piridiniumjodid N-metil- 3-[l-(2-hidroxietil- 4-trifluormetil- 2-imidazolil)] -piridiniumjodid. A 4(5)-trifluormetil- imidazol fémsóit, tehát azok a vegyületek, ahol az R^ szubsztituens az (I) általános képletű vegyületben hidrogénatomot jelent, szokásos módszerekkel állíthatók elő. így pl. a nátrium- vagy kálium-sót úgy állíthatjuk elő, hogy a trifluormetilimidazol- vegyület oldatához ekvivalens mennyiségű nátrium- vagy káliumhidroxidot adunk. A sót úgy nyerjük ki, hogy a reakció keveréket bepároljuk. A 4(5)-trifluormetil- imidazolok savaddiciós sói — amelyek a 2-helyzetben legalább egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt tartalmaznak szubsztituensként — úgy állíthatók elő, mint az aminők savaddiciós sói általában. A találmány szerinti eljárással készített 4(5)-trifluormetil- imidazolok a xantinoxidáz enzim hatását gátolják, amelynek eredményeképpen a vérszérumban és a vizeletben a hugysav koncentrációja jelentős mértékben csökken, így az említett vegyületek köszvényes rohamok kifejlődését gátolják. Ezenkívül néhány 4(5)-trifluormetil- imidazol mint pl. a 2-(2-piridil)- 4(5)-trifluormetil- imidazol és a 2-(4-piridil)- 4(5)-trifluormetil- imidazol diuretikus és vérnyomáscsökkentő hatást is kifejt, továbbá a gyomorszekréciót csökkenti. Vizsgálati célból tejből kinyert xantinoxidázon szemléltetjük a 4(5)-trifluormetil- imidazolok enzimgátló hatását. A szokásos módszer szerint az enzim 60%-os telített ammóniumszulfátos szuszpenziójából 1 ml-t használunk, amely 5-10 egység enzimet tartalmaz. Ilyen szuszpenzió 1 egysége 1 mikromól xantén hugysawá történő átalakítására alkalmas 1 perc leforgása alatt. Egy napos vizsgálatra körülbelül 0,05 ml enzimet körülbelül 3 ml puffer-oldattal felhígítunk. Puffer-oldatként 0,05 mól 3,4 pH értékű trisz-puffert használunk. A vizsgálandó inhibitor hatású vegyületet a pufferban vagy egy megfelelő oldószerben mind dimetilszulfoxidban feloldjuk és ezzel azonos oldószert használunk az oldat hígítására is. A puffert, a hipoxantint és az oldószert egy vizsgálati cellába helyezzük, a képződött oldatot pedig rázogatjuk levegő elnyeletése céljából. Ezután a cellában lévő oldathoz hozzáadjuk a hígított enzim-oldatot és a 290 millimikron hullámhosszon fellépő abszorpció növekedésének mértékét regisztráló spektrofotométerrel követjük. Rendszerint percenként 0,1 abszorpciós egységváltozásnak megfelelő mennyiségű enzimet alkalmazunk. A megfelelőnek minősített inhibitor hatású vegyület 30— 70%-os inhibitáló hatást fejt ki. Az 50%-os inhibició (V0 I'V 1 =2) eléréséhez szükséges inhibitor mikro— mólban kifejezett koncentrációértékét úgy határozzuk meg, hogy V0IV1 tört értékét ábrázoljuk I függvényében, ahol Vo = sebesség inhibitor nélkül, V! = sebesség inhibitorral, és I = inhibitorkoncentráció. A vizsgált vegyületek hatásosságát az általuk kifejtett inhibició %-ában fejezzük ki. A vérnyomást csökkentő hatást az alábbiak szerint vizsgáljuk: Camn Sprague-Droby törzshöz tartozó him patkányokat sebészi beavatkozással magas vérnyomásúvá alakítunk. Az artériás nyomást egy aortás katéteren keresztül mérjük. Az állatoknak szabad 4
