165225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4(5) - trifluormetil- imidazolok előállítására

5 165225 6 2-izopropil-4(5)-trifluormetil- imidazol 2-fenil-4(5)-trifluormetil- imidazol 2-(o-ciánfenil)-4(5)-trifluormetil-imidazol 2-(p-etilfenil)-4(5)-trifluormetil-imidazol 1-propil- 2-fenil- 4-trifluormetil-imidazol 2-vinüfenil-4(5)-trifluormetil-imidazol 5 2-(p-szulfamoilfenil)-4(5)-trifluormetil-imidazol 2-(p-N-metilszulfamoil)-4(5)-trifluormetil-imidazol l-metil-2-(p- szulfamoilfenil)- 4-trifluormetil-imidazol l-metil-2- fenil- 5-trifluormetil-imidazol 2-(p-metoxifenil)- 4-(5)- trifluormetil-imidazol 1 o 2-(6-kinolil)-4(5)-trifluormetil-imidazol 2-(3-furil)-4(5)-trifluormetil-imidazol 2-(2-tienü)-4( 5)-trifluormetil-imidazol 2 -( 3,4 - me t üéndioxifenil)-4(5)-trifluormetil-imidazol 2-(o-metoxifenil)-4(5)-trifluormetil-imidazol 15 2-(p-acetilaminofenil)-4(5)-trifluormetil-imidazol 2-(p-ciánfenil)-4(5)-trifluormetil-imidazol l-metil-2- (p-metoxifenil)- 4-trifluormetil-imidazol 1-metil- 2-(p-metoxifenil)- 5-trifluormetil-imidazol 2-(p-dimetifaminofenil)- 4(5)-trifluormetil-imidazol 20 2-(5-indanil)- 4(5)-trifluorme til-imidazol 2-(l-naftil>4(5)-trifluormetil-imidazol 2-(3,4-diklórfenil)- 4(5)-trifluormetil- imidazol 2-(m-klórfenil)-4(5)-trifluormetil-imidazol 2<p-fluorfenil)- 4(5> trifluormetil-imidazol 25 l-metil-2-(p-klórfenil)-4-trifluormetil-imidazol 2-(p-karboxifenil-4(5)-trifluormetil-imidazol 2-(3-cinnolil)-4(5)-trifluormetil-imidazol 2-(2-naftil)4(5)-trifluormetil-imidazol 1-metil- 2-(p-acetilaminofenil)- 4-trifluormetil-imi- 30 dazol 1 <2-hidroxietil)- 2-( 1 -naftil)-4(5)- trifluormetil-imidazol Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (II) általános képletű vegyületek - ahol 35 R2 szubsztituens jelentése hidrogénatom, (róvidszénláncú)- alkil-, fenil-, benzil-, naftil-, di-(rövidszénláncú)- alkilamino- (rövidszénláncú)-alkil-, difenil(rövidszénláncú)- alkilpiridil-, mono-(rövidszén- 40 láncúValkil-piridil- vagy di-(rövidszénláncú)-alkilpiridil-csoport, kinolil-, tiazolil-, indanil-, furil-, tienil-, cinnoül-, pirazinü-, metoxi-helyettesített pirazinil- 1 -(rövidszéiúáncú)-alkilpirazolil-csoport, továbbá halogénatommal, ciano-, (rövidszénláncú)- 45 alkil-, karboxil-, szulfamoil-, (rövid szénláncú) -alkilszulfamoil-, mono- vagy di-(rövidszénláncú)-alkoxi-, (rövidszénláncú) -alkanoilamino-, nitro-, amino-, mono- (rövidszénláncú)-alkilaminodi-(rövidszéríláncú)-alkilamino-, metiléndioxi-, 50 vagy di-(rövidszénláncú)- alkilamino-(rövidszénláncú)alkoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport előállítása azzal jellemezhető, hogy első lépésben valamely 1,1 -dihalogén- 3,3,3- trifluor-acetont, mint pl. 1,1-dibróm- 3, 3, 3-trifluoracetont egy gyenge 55 bázissal, mint nátriumacetáttal, vizes ammóniaoldattal vagy káliumkarbonáttal reagáltatunk, majd a lúgos reakciókeveréket a megfelelő aldehiddel és ammóniával továbbreagáltatjuk. Az aldehid egy alkilaldehid mint acetaldehid vagy propionaldehid, 60 ariialdehid, mint benzaldehid, helyettesített arilaldehid, mint o-ciánbenzaldehid, p-nitrobenzaldehid, p-szulfamoil-benzaldehid, p-metoxibenzaldehid, vagy egy heterociklusos aril-aldehid, mint piridil-aldehid, kinolil-aldehid, tiazolil-aldehid, tiofenil-aldehid, vagy 65 cinnolinil-aldehid lehet. A reakció lefutását az A re akció vázlaton személtetjük, ahol az egyes szubsztituensek jelentése a megadottakkal megegyezik. Ha pl. a (II) általános képletű vegyületben R2 szubsztituens 4-piridil-csoportot jelent, akkor a megfelelő trifluormetil- imidazol-származékot úgy állítjuk elő,, hogy mintegy ekvimolekuláris arányokban 1,1-dibróm- 3,3,3-trifluoracetont 4-piridiln-karbaldehiddel és ammóniával reagáltatunk. A reakció során általában úgy járunk el, hogy először a trifluoraceton- származékot fölöslegben gyenge bázist tartalmazó oldathoz adagoljuk. Gyenge bázisként tetszés szerinti gyenge bázis, mint nátriumacetát vagy káliumkarbonát használható. A hidroxil-csoportot tartalmazó oldószerek, mint a vizes etanol vagy a víz önmagában is alkalmas és rendszerint vizes közegben dolgozunk. Az oldatot 5 perctől 2 óra hosszat szobahőmérséklet és kb. 150 C° közötti hőmérsékleten melegítjük, az előnyös hőmérsékleti tartomány azonban kb. 80—100 C° között van. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, előnyösen jégfürdő hőmérsékletére. A lehűtött oldatot ezután az aldehid megfelelő oldószeres oldatához adjuk. Oldószerként vízzel elegyedő oldószerek, mint metanol, etanol, dioxán vagy tetrahidrofurán használható. A reakcióelegyhez ezután ammóniát adunk és szobahőmérsékleten 1—10 óra hosszat állni hagyjuk. Az ammóniát gázalakban továbbá vizes vagy alkoholos oldat alakjában használjuk. A trifluormetil- imidazol-vegyületet ezt követően szokásos módszerekkel elkülönítjük, pl. ha a reakcióelegyet bepároljuk, akkor szilárd maradék alakjában a trifluormetil-imidazol- vegyülethez jutunk. A termék ezután átkristályosítással tisztítható megfelelő oldószer mint víz, äcetonitril vagy benzolhexán elegy felhasználásával. Ha a fenil-gyűrűn levő szubsztituens aminocsoportot jelent, akkor ezeket a vegyületeket olyan 2-fenil-trifluormetil- imidazol-vegyületekből állítjuk elő, amelyek a fenil-gyűrűn szubsztituensként egy (rövidszénláncú)-alkanoilamino- csoportot tartalmaznak. A reakció során a (rövidszénláncú) alkanoilamino-trifluormetil- imidazol-vegyületeket pl. a 2-(p-acetilaminofenü)- 4(5)-trifluormetil- imidazolt egy híg ásványi savban, pl. 10%-os sósavban szuszpendáljuk, majd a savas szuszpenziót kb. 15 perctől 2 óráig terjedő idő leforgása alatt kb. 50-150 C° közötti hőmérsékleten melegítjük. Az előnyös hőmérsékleti tartomány 75-100 C". Az aminofeniltrifluormetil- imidazol-vegyületet úgy különítjük el, hogy a savas oldatot egy gyengén lúgos anyaggal mint nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük, a képződött csapadékot pedig szokásos módszerrel összegyűjtjük. Alternatív módon a 2-aminofeniltrifluormetil- imidazol- vegyület előállítható a megfelelő nitro-vegyület katalitikus redukciójával is. Az Rt

szubsztituensként rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy 4(5)-trifluormetil- imidazolt, mint pl. 2-(p-fluorfenil)- 4(5)- trifluormetil- imidazolt egy alkilezőszerrel, mint diazometánnal vagy egy (rövidszénláncu)-alkilszulfáttal, mint dimetilszulfáttal reagáltatunk. A reakciót egy megfelelő oldószerben mint ecetsavban vagy metanolban folytatjuk le. Az alkilezés végbemegy szobahőmérsékleten, előnyösen azonban megemelt hőmérsékleten, pl. 50-150 C° közötti hőmérsékleten, 1-30 óra hosszat reagáltatunk. Az oldószer forráspontjának hőmérséklete általában kedvező az alkilezési lépés lefolytatására. Az alkilezett trifluormetil- imidazol vegyületet ezután a