165225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4(5) - trifluormetil- imidazolok előállítására
165225 3 4 eredő arthritis vagy fokozott vérhugysavszint gátlását. A fentiek alapján megállapítható, hogy a köszvény és más hiperurémiával összefüggő kóros állapotok gyógykezelésére alkalmas vegyületek kutatása nem fejeződött be és fennálló szükségletet jelent új hatóanyagok kidolgozása. 5 A találmány tárgyát képező 4(5)-trifluormetil-imidazolok hatásosak, mint köszvényellenes és anti-hiperurénüas szerek, amennyiben gátolják a xantionoxidáz-enzim hatását, ezáltal csökkentik a hugysavszintet mind a vérszérumban, mind a )Q vizeletben. Ezenkívül néhány 4(5)-trifluormetil-imidazol diuretikus és vérnyomáscsökkentő hatású is, továbbá gátolja a gyomorsav szekréciót. A találmány tárgyát képező 4(5)- trifluormetil- 15 imidazolok előállítása, azzal jellemezhető hogy 1,1-dihalogén- 3,3,3-trifluoracetont egy megfelelő aldehiddel és ammóniával reagáltatunk. A találmány oltalmi körébe tartoznak a gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus kvaterner sók, alkálifém- és 20 alkáliföldfém-sók, valamint azok a savaddiciós sók is, amelyekben a 2-helyzetű szubsztituens legalább egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklikus csoportot jelent. A 4(5)-trifluormetil- imidazolok szerkezete az (I) 25 általános képlettel jellemezhető, ahol az egyes szubsztituensek jelentése a következő: RÍ szubsztituens hidrogénatom, (rövidszénláncú)-alkilcsoport, (rövidszénláncú)- hidroxialkil-csoport, 30 R2 hidrogénatom, (rövidszénláncü)-alkil-, fenil-, benzil-, naftil-, di-(rövidszénláncú)-alkilamino(rövidszénláncú)-alkil-, difenil- (rövidszénláncú) -alkil-piridil-, mono- (rövidszénláncú)- alkilpiridil- 35 vagy di-(rövidszénláncú)-alkilpiridil-csoport, kinolil-, tiazolil-, indanil-, furil-, tienil-, cinnolil-, pirazinü-, metoxi-helyettesített pirazinil-, 1-(rövidszénláncú)- alkilpirazohl-csoport, továbbá halogénatommal, ciano-, (rövidszénláncú)-alkil-, karboxil-, .„ szulfamoil, (rövidszénláncú)-alkilszulfamoil-, mono- vagy di-(rövidszénláncú)-alkoxi-, (rövidszénláncú)- alkanoilamino-, nitro-, amino-, mono(rövidszénláncú)-alkilamino-, di-(rövidszénláncú)-alkilamino-, metiléndioxi-, vagy di-(rövidszénlán- ,,cú)- alkilamino-(rövidszénláncú)-alkoxi- csoporttal helyettesített fenil-csoport. Ha az imidazol-gyűrűn lévő szubsztituens helyettesített fenil-csoport, akkor a fenil-gyűrű 1—3 szubsztituenst tartalmazhat. Ha az R2 szubsztituens 5Q naftil-csoport, akkor a naftil-csoport 1- vagy 2-helyzetben kapcsolódik az imidazol-gyűrűhöz. Ha a fenil-gyűrűn lévő szubsztituens metiléndioxi-csoport, akkor az oxigénatomok a fenil-gyűrű szomszédos szénatomjaihoz kapcsolódnak, így pl. 3,4-metilén- 55 dioxi- szubsztituens képeznek. A találmány öltalmi körébe tartoznak a gyógyászatilag elfogadható kvaterner sók, mint a metojodid és etojodid sók, ha a heterociklusos csoport a 2-helyzetben nitrogén-atomot tartalmaz. 60 Alkálifém vagy alkáliföldfém-sók, mint a nátrium-, kálium- és kalcium-sók, továbbá az ásványi savakkal, pl. sósavval képzett sók, ha a 2-helyzetben levő szubsztituens legalább egy hidrogén-atomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, mint pl. piridin-gyűrű. 65 A találmány szerinti vegyületek közül külön Jdemeljük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rj szubsztituens (rövidszénláncú)-alkilvagy hidroxi- (rövidszénláncú)alkil-csoport, R2 szubsztituens naftü-, piridü-, alku-, kinolil-, tiazolil-, furil-, tienil-, cinnolil-, pirazinil- és helyettesített fenil-csoport, amelyekben a fenil-csoport szubsztituense halogénatom, cián-, karboxil-, (rövidszénláncú)alkil-, szulfamoil-, (rövidszénián cú)alkoxi-, (rövidszénláncú)alkanoilamino-, nitro-, amino-, (rövidszénláncú)-monoalkil-amino-, (rövidszénláncú)dialkil-amino- vagy metiléndioxi-csoport. Az 1-helyzetben helyettesítetlen trifluormetil-imidazolok olyan vegyületek, amelyeknél a trifluormetil- szubsztituens az imidazol-gyűrű 4- vagy 5-helyzetében van. Az imidazol-gyűrű nitrogén-atomján levő hidrogén tautomer egyensúlyi állapotban van, ami azt eredményezi, hogy a 4- vagy 5-helyzet ekvivalensnek tekinthető. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rí jelentése szubsztituens hidrogénatom, (rövidszénláncú)- alkil-csoport, (rövidszénláncú)-hidroxialkil-csoport, R2 hidrogénatom, (rövidszénláncú)-alkil-, fenil-, benzil-, naftil-, di-(rövidszénláncú)-alkil-amino- (rövidszénláncú)-alkil-, difenil- (rövidszénián cú)-alkilpiridil- mono- (rövidszénláncú)- alkiloiridil- vagy di-(rövidszénláncú)- alkil- piridil-csoport, kinolil-, tiazolil-, indanil-, furil-, tienil-, cinnolil-, pirazinil-, metoxi-helyettesített pirazinil-, l-(rövidszénláncú)-alkilpirazolil-csoport, továbbá halogénatommal, ciano-(rövidszénláncú)-alkil-, karboxil- ,szulfamoil(rövidszénláncú)-alkilszulfamoil-, mono- vagy di-(rövidszénláncú)-alkoxi-, (rövid szénián cú)alkanoilamino-, nitro-, amino-, mono-(rövidszénláncú)-alkilamino-, di-(rövidszénláncú)-alkilamino-, metiléndioxi-, vagy di-(rövidszénláncú)alkilamino-(rövidszénláncú) -alkoxicsoporttal helyettesített fenil-csoport, olymódon állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű 1,1-dihalogén- 3,3,3-trifluor-acetont, - ahol hal jelentése halogénatom — egy bázissal reagáltatunk, majd a kapott reakciókeveréket ammóniával és egy R2CHO általános képletű aldehiddel reagáltatunk -ahol R2 jelentése a fenti — majd a kapott (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (II) általános képletű imidazolt, - ahol R2 jelentése a fenti -kívánt esetben egy alkilező szerrel kezelünk, amikor megkapiuk az (!) általános képletű N-l-(rövidszénláncú)-alkil- imidazolt - ahol Rj jelentése rövidszénláncú alkil-csoport és R2 jelentése a fenti — vagy a II általános képletű vegyületet — ahol R2 jelentése a fenti -, kívánt esetben egy IV általános képletű 1,2-vagy 1,3-epoxi- (rövidszénláncú)- alkánnal - ahol n jelentése 0 vagy 1 és R2 jelentése a fenti - egy Lewis sav jelenlétében reagáltatjuk, így megkapjuk az (I) általános képletű vegyületet - ahol Rx jelentése rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoport és R2 jelentése a fenti - és a fenti módon kapott vegyületek bármelyikét kivánt esetben savval kezelve savaddiciós sót állítunk elő. Az (I) általános képletű vegyületek tipikus képviselőiként a következőket soroljuk fel: 2<4-piridil)- 4(5)- trifluormetil-imidazol l-metil-2<4-piridil)- 4- trifluormetil-imidazol 2<4-tiazolil)-4(5)-trifluormetil-imidazol 2<2-furil)-4(5)-trifluormetil-imidazol l-etil-2<4-tiazolil> 4-trifluormetil- imidazol
