165214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-benzo [B] tiofén-ecetsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 165214 4 Á találmány szerinti uj (I) általános képletű vegyületek hasznos gyógyászati tulajdonságúak, nevezetesen jelentős artritisz-ellenes, gyulladásgátló és lázcsillapító hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek artritisz-ellenes hatását enterális úton határoztuk meg kísérleti úton 5 artritiszessé tett állatokon, 0,25 mg/kg dózisban adagolva a vizsgálandó vegyületet. Számos anyag ismeretes, amely artritisz-ellenes és gyulladásgátló hatású. Bár e vegyületek közül sok kielégítő eredményt szolgáltat, mégis elkerülhe- 10 tétlenek a nem-kívánatos mellékhatások. Ismert tény például, hogy a kortikoszteroidok, annak ellenére, hogy hatékonyak a legtöbb artritisz- vagy gyulladásos-eredetű betegségek gyógyítására, számos esetben nem adnak kielégítő eredményt, vagy nem is 15 jöhetnek gyógyszerként számításba, ugyanis a mellékhatások nem hanyagolhatók el, mert befolyásolnak bizonyos szekréciós aktivitásokat, így például a hipofízis és a mellékvese működését. Ezek a másodlagos effektusok okozhatnak például kután vagy 20 muszkuláris atrófiát vagy csökkenthetik a bőr ellenálló képességét baktérium-fertőzéssel szemben. Ezek a szekunder hatások lehetnek kardiovaszkuláris jellegűek is, amelyek hipertenziót vagy neuropszichikus rendellenességeket, mind például agitációt 25 vagy depressziót okozhatnak. Ezért igen fontos, hogy a pacienst a kortizonos kezelés előtt alaposan kivizsgálják, hogy lehetőleg elkerüljék az ilyen nem-kívánatos mellékhatásokat, ha a gyógyszert feleslegben adagolják. ii Fentiekből logikusan következik, hogy elsőrendű fontosságú a nem-szteroid-alapú artritisz-ellenes és gyulladástgátló szerek utáni kutatás. A nem-szteroid-alapú artritisz-ellenes és gyulladástgátló szerek közül talán a leghatásosabb és leg- a, szélesebb körben alkalmazott gyógyszer az indometacin. Az indometacin is okoz azonban kellemetlen mellékhatásokat, így például ájulást vagy epigasztrikus fájdalmakat vagy gyomorfekélyt idézhet elő. 40 Ezek a nem-kívánatos, fekélyt okozó mellékhatások miatt a kezelőorvosnak gyakran meg kell szakítania az indometacinos kezelést, vagy meglévő gyomorfekély esetén el sem kezdheti azt. A találmány szerinti vegyületek alkalmazása tel- 45 jesen megszűnteti, vagy nagymértékben csökkenti ezeket a nem-kívánatos mellékhatásokat. Ilyen igen előnyös találmány szerinti vegyületek az (5-klór- 3-metil- benzo Ibjtien- 2-il)- ecetsav és e vegyület gyógyászati szempontból alkalmas sói. 50 Ezek a vegyületek ugyan valamivel kevésbé aktívak, mint az indometacin, de fekélyt képző effektusuk, valamint toxicitásuk jelentősen gyengébb. E vegyületek ezért nagyobb dózisokban és hosszabb időn keresztül adagolhatok, mint az indometacin, 55 toxikus vagy irritáló hatás nélkül. A találmány szerinti vegyületeket ebből a szempontból vizsgálva megállapíthatjuk, hogy ezek nagymérvű és értékes haladást jelentenek az artritisz-ellenes és gyulladástgátló terápia vonalán. 50 A találmány szerinti vegyületek igen hatásos artritisz-ellenes szereknek bizonyultak, főképpen topikus alkalmazás esetében. Hatásuk az egyéb, általában topikusan alkalmazott artritisz-ellenes szerekhez képest nagyobb. Topikus alkalmazásnál a 05 találmány szerinti vegyületek hatásossága már 0,15%-os koncentrációnál jelentkezik. Ezek a tulajdonságok a találmány szerinti vegyületeket igen alkalmassá teszik az artritisz vagy reumás eredetű betegségek, például az akut artikuláris reuma, a krónikus progresszív poliartritisz, fibro/itisz, miozitisz és mialgia kezelésére,főképpen topikus alkalmazás útján. Végül megjegyezzük, hogy a találmány szerinti vegyületek igen értékes úgynevezett „helyettesítési gyógyszerezést" tesznek lehetővé. Gyakran megtörténik ugyanis, hogy ha ugyanazt a gyógyszert alkalmazzák hosszabb időn keresztül, akkor a kezelőorvos — pszichológiai vagy egyéb okokból — előnyösnek látja a gyógyszer-váltást, vagyis azonos hatású újabb gyógyszer előírását. Fenti okokból a találmány szerinti vegyületek igen értékes „helyettesítési gyógyszerekének tekintendők. Farmakológiai vizsgálatokat végeztünk abból a célból, hogy a találmány szerinti vegyületek artritisz-ellenes, gyulladástgátló és lázcsillapító hatását igazoljuk. A találmány szerinti vegyületek artritisz-ellenes hatását patkányokon vizsgáltuk a Freund-féle eljárást alkalmazva, krónikus adagolás útján. Ezt az eljárást követve, a vizsgálat első napján lemértük az állatok hátsó lábát, majd 0,05 ml 0,5%-os Mycobacterium butyricum-szuszpenziót injektáltunk az állatok jobb hátsó lábába. A 7. napon artritiszes reakció kezdetét észleltük, , nemcsak az injektált hátsó lábban, hanem a masikon is.Lemértük a hátsó lábakat és az állatokat 4 homogén csoportra osztottuk. Mindegyik csoportnak 11 egymás utáni napon a vizsgálandó anyagból íntragasztrikub úton dózisokat adagoltunk oly módon, hogy mindegyik csoport az előző csoportnál nagyobb dózist kapott. A kontroll-csoport csak 1 rnl/ÍOO g fiziológiás oldatot kapott, és ebben a csoportban azt észeleltük, hogy az injektált hátsó láb mérete körülbelül 200%-kal nőtt meg, míg a másik hátsó láb méretnövekedése csak körülbelül 80% volt. A találmány szerinti vegyületek közül az (5-klór-3-metil-benzo [b] tién-2-il)- ecetsav (ezt nevezzük ezentúl a „legelőnyösebb vegyület"-nek) bizonyult különösen hatásos artritisz-ellenes szernek. A fenti vizsgálat-sorozatban, a legelőnyösebb vegyülettel kapott eredményeket a következő táblázatban foglaltuk össze. Ezeket az eredményeket a vizsgálandó vegyület adagolásának utolsó napját követő napon határoztuk meg. A „legelőnyösebb Az artritisz csökkenése , %-ban kifejezve vegyület" adagja mg/kg-ban Injektált hátsó láb másik hátsó láb 0,25 45 39 0,50 50 45 1,00 76 65 5,00 100 70 Egyéb vizsgálatokat is végeztünk abból a célból, hogy meghatározzuk a „legelőnyösebb vegyület" AD50 értékét artritisz-ellenes szerként, összehasonlítva ismert artritisz-ellenes anyagok AD50 értékével. Az AD5 o érték azt a vegyület-mennyiséget jelenti, amely szükséges ahhoz, hogy biztosítsa a láb méret-növekedés 50%-os csökkenését összehasonlítva a
