165214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-benzo [B] tiofén-ecetsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 165214 6 kontroli-állatokéval, a vizsgálandó vegyület utolsó adagolási napját követő napon. A következő táblázat megadja a „legelőnyösebb vegyület" AD50 értékét, összehasonlítva az Indometacin, fenil-butazon és acetil-szalicilsav megfelelő ADso értékeivel. Anyag AD,0 mg/kg-ban megadvc i Injel aált hátsó láb imá sik hátsó láb „Legelőnyösebb vegyület" 0,5 0,75 Indometacin 0,2 0,30 Fenilbutazon 2,5 5,00 Acetii szalicilsav 5 0,00 300,00 A fentiekhez hasonló kísérletsorozatot végeztünk patkányfarokkal. Fbből a célból 0.1 ml 1^-os Mycobacterium butyricum-szuszpenziót injektáltunk szubkután a patkányok 1 árkába. 7 nap elteltével észleltük az artritiszes reakciót a két hátsó lábon, amelyek mérete erősen megnövekedett, a maximális méret-növekedés körülbelül a 20. napon lépett fel és 80-100%-os volt. A 21. napon elosztottuk az állatokat homogén csoportokra, majd 7 egymásutáni napon intragasztrikus úton a vizsgálandó vegyületet adagoltuk oly módon, hogy mindegyik csoport nagyobb adagot kapott az előző csoportnál. A kontrollállatcsoport ebben a kísérletsorozatban csak 1 ml/100g fiziológiás oldatot kapott. E vizsgálatokat elvégeztük indometaoninnal, fenilbutazonnal és acetil-szalicilsawai is, annak érdekében, hogy összehasonlítsuk e gyógyszerek AD50 értékét a „legelőnyösebb vegyület" AD50 értékével. Az e kísérletekben kapott eredményeket az utolsó adagolási napot követő napon határoztuk meg és a következő táblázatban foglaltuk össze. Anyag ADI0 mg/kg-ban megadva .Legelőnyösebb vegyület" Indometacin Fenilbutazon Acetil-szalicilsav 2,5 1,5 50,00 500, 00 10 15 20 2b xl-(4-klórbenzoil)- 5-metoxi- 2-metil-3-indolilecetsav xx4-butil-l,2- difenil- 3,5-pirazolidindion Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az Indometacin artritisz-ellenes hatása nagyobb a „legelőnyösebb vegyület"-énél, míg a fenilbutazon és különösen az acetil-szalicilsav hatása tetemesen gyengébb. A találmány szerinti vegyületek azonban — mint említettük - sokkal kevésbé toxikusak, mint az indometacin, ami azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyületeket nagyobb adagban és hosszabb időn keresztül adagolhatjuk, mint az indometacint. Vizsgálatokat végeztünk éheztetett patkányokkal annak megállapítására, hogy a vizsgálandó vegyületek d5 milyen mértékben okoznak a kezelt állatoknál gyomorfekélyt. E vizsgálatok szerint az indometacinból már 5 mg/kg-os adag előidézett gyomorfekélyt, intragasztrikus úton adagolva patkányoknak, míg a „legelőnyösebb vegyület"-ből 20 mg/kg volt szükséges gyomorfekély kialakításához. Ezek az eredmények igazolják, hogy az indometacin négyszer erősebb irritáló hatású^nint a „legelőnyösebb vegyület". Vizsgálatokat végeztünk annak bizonyítására, hogy a találmány szerinti vegyületek topikus alkalmazása esetén is artritisz-ellenes hatásúak. E célból az előbbiekben említett Freund-féle módszert alkalmaztuk, a kezelendő állat egyik hátsó lábán, illetve a farkán. A kezelendő álatok patkányok voltak. Miután a Mycobacterium butyricum -szuszpenziót a hátsó lábba injektáltuk, a vizsgálandó vegyületet 11 napon keresztül egyszer naponta a lábra kentük. A mikobaktériumos injekciót a farokba adva, a gyógyszeres kezelést 8 napon keresztül végeztük naponta egyszer. Az alábbi táblázat bemutatja az eredményeket, melyeket a „legelőnyösebb vegyület"-tel kaptunk, összehasonlítva a fenilbutazon megfelelő adatival. Mykobacterium butyricum a hátsó lábba injektálva 30 A ,,legelőnyösebb vegyület" koncentrációja %-ban 35 40 Az artritisz csökkenése %-ban kifejezve Injektált hátsó láb másik hátsó láb 0,1 0,25 0,5 1,0 54 61 81 100 15 56 65 77 A „legelőnyösebb vegyület" ADS0 értéke ebben a kísérletben az injektált hátsó lábnál 0,1% és a másik hátsó lábnál pedig 0,2%. Azonos kísérleti körülmények között összehasonlító vizsgálatokat végeztünk fenilbutazonnal, amelynek eredménye szerint az injektált hátsó láb ADS o értéke 1% és a másik hátsó láb megfelelő értéke 2%. Mycobacterium butyricum a farokba injektálva A „legelőnyösebb vegyület" koncentrációja %-ban Az artritisz csökkenése, %-ban kifejezve 0,25 0,5 1.0 2,5 41 55 46 49 A legelőnyösebb vegyület" ADS0 értéke ebben a kísérletben 0,5%, míg a fenilbutazon megfelelő értéke 5%. 3
