165211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5alfa-bróm-6béta-fluor-16alfa-metil-3béta, 17alfa - dihidroxi-pregnán -20-on előállítására
3 165211 4 -bromid, -klorid vagy -jodid segítségével, 30 C"-ot meg nem haladó hőmérsékleten folytatjuk le. A legjobb eredményeket úgy érhetjük el, ha a benzolban, tetrahidrofurán hozzáadásával oldott metil- magnézium-bromidot 15-20 C° hőmérsékleten cseppenként adjuk hozzá az (I) képletű vegyület tetrahidrofurán- 5 nal készített oldatához. Szerves persavként perbenzoesav, perecetsav vagy monoperftálsav alkalmazható, mimellett a reakció termékeként a (IV) képletű 5a-bróm- 60-fluor-16a-metil- 17,20-epoxi- 30,20- diacetoxi-pregnán 10 keletkezik izomerelegy alakjában: alkalmazhatunk továbbá perhangyasavat is - ezt előnyösen in statu nascendi állíthatjuk elő hidrogénperoxid és hangyasav elegyének ecetsavval készített oldatából - amikoris reakciótermékként a (IVa), képletű 5a-bróm- 15 60-fluor- líío-metil- 30-acetoxi- 17a-hidroxi-pregnán-20-on keletkezik. Eddig a perhangyasawal való oxidálást szteroidok ilyenfajta átalakítási reakcióihoz egyáltalán nem alkalmazták. A szerves persawal történő oxidáció során a 20 reakció szempontjából közömbös szerves oldószerként előnyösen valamely aromás szénhidrogént, mint benzolt vagy ennek rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített homológjait, valamely halogénezett alifás szénhidrogént, mint kloroformot, diklórmetánt ,>$ vagy etilénkloridot, vagy pedig valamely rövidszénláncú alifás értért alkalmazunk. Az elszappanosítási reakció akár alkalikus, akár savas közegben lefolytatható. Az alkalikus közegben % turieuu fudrolizis során alkalikus szerként valamely alkálifém- hidroxidot, gyenge alkáliákat vagy alkálifém-hidrogénkarbonátot alkalmazhatunk: a legjobb eredményeket káliumkarbonát vizes-metanolos oldatával érhetjük el. A savas hidrolízis esetében a legjobb eredményt perklórsav vizes-metanolos ol- $b datával kapjuk. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 5abróm-60-fluor-30-hidroxi-16- pregnén-20-on- acetát jó hozamokkal állítható elő például a lb-dehidropregnenolon- acetát brómfluorozása útján (pl. 159 668 sz. magyar szabadalmi leírás alapján.) A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a konkrét kiviteli módokra korlátozva. 1. példa Egy nedvesség és oxigén hozzájutása ellen száraz nitrogén-gázáram átvezetése útján védett lombikba beadagolunk 8 R 5ct-bróm- 60-fluor- 30- hidroxi-16-pregnén-20on-aeetátot,45 ml vízmentes tetrahidrol uránt és 0,4 g réz(I>klondot. A lombik tartalmát erélyesen keverjük és eközben kis részletekben, egy óra alatt hozzácsepegtetjük 3 g metil- magnézium-bromid 20 ml benzol és 2. ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatát. A hozzácsepegtetés folyamán a reakcióelegy hőmérsékletét 15 C° és 20 C° között tartjuk. A hozzácsepegtetés befejezése után a lombik tartalmát szobahőmérsékleten még 40 percig keverjük, majd 15 C°-ra hűtjük, és lassan hozzácsepegtetjük 3 ml frissen desztillált acetilklorid 7 ml benzollal készített oldatát. A lombik tartalmát ezután ismét szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd 70 ml benzolt "adunk hozzá, ezután lehűtjük és állandó keverés közben hozzáadunk 75 ml vizes telített ammóniumklorid-oldatot. A lombik tartalmát egy választótölcsérbe öntjük, a vizes réteget elkülönítjük és kiontjuk, a benzolos réteget pedig telített ammónium- klorid-oldattal, majd vízzel még többször mossuk, azután vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként körülbelül 9 g gyantaszerű terméket kapunk, amely 80%i-nál nagyobb mennyiségű arányban tartalmazza az 5a-bróm- 60-fluor 16a-metil- 30,20 -diacetoxi-17(20)-pregnénizomereket. Ezt a terméket 100 ml etiléterben oldjuk, az oldatot lehűtjük és 10 ml olyan ecetsavval készített 30%-os perecetsav-oldatot adunk hozzá, amelyben a kénsav-nyomokat előzőleg 200 mg nátriumacetát hozzáadásával közömbösítettük. Az elegyet sötét helyen 4 napig állni hagyjuk, majd az éteres oldatot először vízzel, majd nátriumhidrogénkarbonáttal, végül semleges kémhatás eléréséig ismét vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és az étert elpárologtatjuk Ilyen módon körülbelül 9 g sűrűnfolyó olajszerű termeket kapunk, amely 60%-nál nagyobb mennyiségben tartalmazza az 5a- bróm-60-fluor- 16a-metil-17,20- epoxi-30,20 -diacetoxi- pregnán- izomerelegyet. Ezt a terméket 80 ml metanolban oldjuk és az oldathoz 30 ml 10%-os vizes káliumkarbonát-oldatot adunk. Az elegyet 40 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük, a káliumkarbonát feleslegét ecetsavval, reagens-papír alkalmazásával semlegesítjük, majd éjjelen át hűvös helyen állni hagyjuk. A levált kristályos csapadékot másnap szűréssel elkülönítjük, hűtött metanollal és vízzel mossuk, majd megszárítjuk. 4,3 g 5a-bróm- 6a-fluor- 16a-metil- 3fl,17a- dihidroxi-pregnán- 20-ont kapunk, amely 204-206 C*-on olvad. Benzol és díoxan 1:1 arányú elegyéből történő átkristályosítás után ez a termék az analitikai tisztaságú 5a-bróm-6u- fluor- 16a-meti-30,17a- dihidroxi- pregnán-20- on autentikus mintájával megegyező fizikai tulajdonságokat mutat. 2. példa Az 1. példában leírt eljárás szerint dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 3 g metil-magnézium- bromid helvett 4 g metil- magnézium-jodidot alkalmazunk. Ilyen módon 3,8 g 5tí- bróm- 60-fluor-16a- metil- 30,l7a-dihidroxi- pregnán- 20-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 203-205 C°. 3. példa -Az 1. példában leírt módon előállítót 2 g nyers 5a-bróm-60-fluor- 16a-metil- 30,20-diacetoxi-17(20)pregnént 10 ml kloroformban oldunk és az oldathoz lehűtés után 30 ml kloroformos perbenzoesav-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. A kloroformos oldatot ezután a sav eltávolítása céljából vízzel mossuk, szárítjuk, a kloroformot elpárologtatjuk és a kapott száraz maradékot vizes-metanolos káliumkarbonát- oldattal való kezelés útján elszappanosftjuk. Ilyen módon 0,9 g 5a-bróm-60-fluor- 16a-metil- 30,17a- dihidroxi-pregnán. 20-ont kapunk, amely 203-205 C°-on olvad.
