165208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-htt 1-/4-ar1-4-ar2-butil/-piperidinek előállítására - nyugtató hatás

165208 Az intermedier vegyületek előállítása A.l. 4-(p-fluor-fenil)-4-hidroxivaisav y-laktonjának előállítása 195 súlyrész 3-(p-fluor-benzoil)-propionsav és 40 súlyrész nátriumhidroxid 500 súlyrész vízzel készült, kevert oldatához szobahőmérsékleten kis adagokban 20 súlyrész nátrium-bór-hidridet adagolunk. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük a reakció teljessé tételére. Azt követően a reakcióelegyhez sósavoldatot adunk, majd a terméket kloroformmal extraháljuk. A kapott extraktumot megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot desztilláljuk, és így a 4-(p-fluor-fenil)-4-hidroxivajsav /-laktonját kapjuk. A termék forráspontja 130 °C 0,05 Hgmm nyomáson. A.2. 4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-butiril-klorid előállítása 27,6 súlyrész 4,4-bisz-(p-flucr-fenil)-vajsav, 48 súlyrész tionil-klorid és 120 súly rész diizopropiléter keverékét visszafolyató hűtő és keverés alkalmazásával 15 percen át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, és így olajos konzisztenciájú bepárlási maradékként 4,4-bisz-(p-fluor-feml)-butiril-kloridot kapunk. A.3. 4.4-bisz-(p-fluor-fenil)-vajsav előállítása (1. módszer) 6 súlyrész 4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-3-buténsav és 1,5 súlyrész szénhordozóra felvitt palládiumkatalizátor (10%-os palládium tartalommal) 80 súlyrész metanollal készült oldatát közönséges nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Miután a reakcióelegy a számított mennyiségű hidrogéngázt felvette, a reakciót leállítjuk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajos konzisztenciájú bepárlási maradékot forrásban tartott ciklohexánból kristályosítjuk, majd ugyanebből az oldószerből átkristályosítjuk. Így 4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-vajsavat kapunk 66,4 °C-os olvadásponttal. A.4. 4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-vajsav előállítása (2. módszer) 56 súlyrész 4-(p-fluor-fenil)-4-hidroxivajsav-7--lakton 320 súlyrész fluor-benzollal készült kevert és hűtött oldatához 0 °C ás 10 °C közötti hőmérsékleten kis adagokban 44 súlyrész alumínium-kloridot adagolunk. Ezt követően a reakció teljessé tételére a reakcióelegyet jégdarabok és sósav keverékébe öntjük. A terméket ezután kloroformmal extraháljuk. A kapott extraktumot megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot n-hexánból kristályosítjuk. A nyersterméket leszűrjük, és vízben szuszpendáljuk. A kapott szuszpenziót ammóniával meglúgosítjuk, majd a terméket éterrel extraháljuk. A.vizes fázist sósavval megsavanyítjuk. Az éterrel végzett extrahálás után kapott extraktumot megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott bepárlási maradékot n^hexánból kristályosítjuk, 5 és így 4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-vajsavat kapunk 62 °C-os olvadásponttal. * 10 A.5. 4-(p-klór-fenil)-l-[4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-butiril]-4-piperidinol előállítása 5 súlyrész 4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-butiril-klorid, 4,2 súlyrész 4-(p-klór-fenil)-4-piperidinol, 3 súlyrész trietilamin és 150 súlyrész tetrahidrofurán 15 keverékét néhány percen át keverjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot vízzel és sósavoldattal alaposan rázzuk, majd a terméket diizopropiléterrel extraháljuk. A kapót extraktumot megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlási mara-20 dékot kloroform és 5% metanol elegyét használva oszlopkromatográfia útján tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott bepárlási maradékot diizopropiléterből kristályosítjuk, és így 4-25 -(p-klór-fenil)-l-[4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-butiril]-4-piperidinolt kapunk 130,6 °C-os olvadásponttal. 30 A.6. l-[4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-butiril]-4--(a,a;

a-trifluor-m-tolü)-4-piperidinol előállítása 5.6 súlyrész 4-(a,a,a-trifluor-m-tolil)-4~piperi-35 dinol-hidroklorid 120 súlyrész tetrahidrofuránnal készült kevert és meleg oldatához egymás után 5 súlyrész trietilamint, majd egy lépésben 5,8 súlyrész 4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-butiril-klorid 15 súlyrész tetrahidrofuránnal készült oldatát ad-40 juk. Ezt követően a reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd bepároljuk. A kapott bepárlási maradékot vízzel alaposan összerázzuk, majd sósavat adunk az elegyhez, míg annak kémhatása savas nem lesz. A terméket ezt követően 4-metil-45 -2-pentanonnal extraháljuk. Az így kapott extraktumot megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroform és 5% metanol elegyét használva oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, 50 és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot diizopropiléterből kristályosítjuk, és így 1-- [4,4-bisz-(p-f luor-f enil)-butiril] -4-(a,a,a-trif luor-m-tolil)-4-piperidinolt kapunk 159,1—161,8 °C-os olvadásponttal. 55 60 A.7. 4-(4-klór-a!

a,a-trifluor-m-tolil)-1 -[4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-butiril]-4-piperidinol előállítása 6,3 súlyrész 4-(4-klór-a,a,ce-trifluor-m-tolil)-4--piperidinol-hidroklorid 120 súlyrész tetrahidrofuránnal készült kevert és meleg oldatához egymás után 5 súlyrész trietilamint, majd egy lépés-65 ben 5,8 súlyrész 4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-butiril-