165208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-htt 1-/4-ar1-4-ar2-butil/-piperidinek előállítására - nyugtató hatás

165208 -klorid 15 súlyrész tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A kapott reakcióelegyet a reakció teljessé tételére további 15 percen át keverjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot vízzel alaposan összerázzuk, majd a terméket 4-metil-2-pentanonn'al extraháljuk. A kapott extraktumot megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott maradékot kloroform és 5% metanol elegyét használva oszlopkromatográfia útján tisztítjuk. A kapott tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott bepárlási maradékot diizopropiléterből kristályosítjuk, és így 4-(4-klór-a,a,a-trifluor-metil-m-tolil)-l-[4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-butiril]-4-piperidinolt kapunk 138,4—142,2 °C-os olvadásponttal. A.8. l-{l-[4,4-bisz-(p-fluor-fenil)~ -butiril]-4-piperidil)-2--benzimidazolinon előállítására 4,3 súlyrész l-(4-piperidil)-2-benzimidazolinont feloldunk 150 súlyrész tetrahidrofuránban, miközben az oldatot forrásban tartjuk. Ezután a kapott oldathoz egymás után 3 súlyrész trietilamint és 5 súlyrész 4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-butiril-kloridot adunk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, majd a szilárd maradékot egymás után vízzel és sósavoldattal mossuk. A terméket kiszűrjük ezután, és kétszer kristályosítjuk: először tetrahidrofurán és kloroform elegyéből, majd dimetil-formamid és etanol elegyéből. így l-jl-[4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-butiril]-4-piperidilj-2-benzimidazolinont kapunk. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületekre adunk példákat. 1. példa 1,65 súlyrész nátrium-bór-hidrid-alumínium-klorid (előállítása úgy történik, hogy dietilénglikol-dimetiléterben 3 : 1 súlyarányban feloldunk nátrium-bór-hidridet és alumínium-kloridot) 60 súlyrész dietilénglikol-dimetiléterrel készült kevert oldatához kis adagokban 4,89 súlyrész l-{l-[4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-butiril] -4-piperidilj-2-benzimidazolidinon 50 súlyrész dietilénglikol-dimetiléterrel készült oldatát adagoljuk, majd a kapott reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten és 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával fenntartott forralás közben keverjük. A reakcióelegyet ezután 15 °C alá hűtjük, és 70 súlyrész 20%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A szervetlen anyagokat ezt követően kiszűrjük, majd a szűrletből a szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist ezután megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot diizopropiléterben eldörzsöljük, majd szűrjük és kétszer kristályosítjuk: először 120 térfogatrész aceton és 80 térfogatrész 4-metil-2--pentanon elegyéből, majd 80 térfogatrész acetonból. így l-{l-[4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-butil]-4--piperidilj-2-benzimidazolinont kapunk 217—219 °C-os olvadásponttal. Hozam mintegy 40%. 2. példa 0,78 súlyrész lítium-alumínium-hidrid 60 súlyrész tetrahidrofuránnal készült kevert elegyéhez 5 kis adagokban 4,7 súlyrész 4-(p-klór-fenil)-l-[4,4--bisz-(p-fluor-fenil)-butiril]-4-piperidinol 50 súlyrész tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk, majd a kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten és 3 órán át visszafolyató 10 hűtő alkalmazásával fenntartott forralás közben keverjük. Ezután a reakcióelegyet 15 °C-ra hűtjük, és 0,9 térfogatrész víz, 0,7 térfogatrész 20%)os nátriumhidroxid-oldat és 3 térfogatrész víz egymás utáni adagolása útján elbontjuk. Az így 15 kapott elegyet szűrjük, és a szűrőlepényt kétszer éterrel átmossuk. Az egyesített szerves fázisokat megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott bepárlási maradékot metanol és éter elegyében hidrokloridsóvá alakítjuk. A nyers sót ki-20 szűrjük, majd 16 térfogatrész 2-propanol és 20 térfogatrész víz elegyéből kristályosítjuk. Szárítás után így 4-(p-klór-fenil)-l-[4,4-bisz-(p-fluor-f enil)-butil] -4-piperidinol-hidrokloridot kapunk 151 °C-os olvadásponttal. Hozam 60—65%. 35 3. példa A 2. példában ismertetett módon a megfelelő 30 1-butiril szubsztituált vegyületet használva az alábbi vegyületeket állítjuk elő: a) 4-(4-klór-a,a,a-trifluor-m-tolil)-l-[4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-butil]-4-piperidinol, olvadáspontja 106,5 °C és 35 b) l-[4,4-bisz-(p-fluor-fenii)-butil]-4-(a,a,a-trifluor-m-tolil)-4-piperidinol-hidroklorid, olvadáspontja 151,5 °C. Hozam mindkét esetben 60—65%. 40 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű vegyületek — ahol 45 Z jelentése XV vagy XIV általános képletű csoport, ahol az utóbbi csoportban Ar3 trifluormetil-fenil-, klór-fenil- vagy trifluormetü-klór-fenil-csoportot jelent, míg Ari és Ar2

fluoratommal helyettesített fenil-cso-50 portot jelentenek —, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyület — ahol Ari, Ar2 és Z jelentése a fenti — valamilyen 55 szerves oldószerrel készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával redukálószer, célszerűen lítium-alumínium-hidrid, diborán vagy nátrium-bór-hidrid és alumínium-klorid elegyének jelenlétében forraljuk, majd a kapott I általános kép-60 létű vegyületet elkülönítjük, vagy adott esetben megfelelő savval kezelve, savaddíciós sójává alakítjuk, éü a savaddíciós sót elkülönítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás íoganatosítási módja l-jl-[4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-butil]-4-65 -piperidilj-2-benzimidazolidinon előállítására, az-