165208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-htt 1-/4-ar1-4-ar2-butil/-piperidinek előállítására - nyugtató hatás

165208 reakcióvázlatban ismertetett, a VIII vagy IX általános képletű vegyület és a H—Z általános képletű vegyület között végbemenő kondenzációs reakció foganatosítására a reakcióelegyet előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt használunk. Minthogy a kondenzációs reakció során egy ekvivalens sav szabadul fel, célszerűnek bizonyul megfelelő mennyiségű savmegkötő bázis alkalmazása. Az I általános képletű szerves bázisok átalakíthatók a megfelelő gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikká alkalmas szervetlen savval, így például sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogén jodiddal, kénsavval vagy alkalmas szerves savval, így például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, oxálsavval, maionsavval, borkősavval, citromsavval, szulfaminsavval vagy aszkorbinsavval végzett kezelés útján. Természetesen az I általános képletű vegyületek szabaddá tehetők sóikból alkalmas bázissal végzett kezelés útján. A szakirodalomból számos XIII általános képletű 4-aril-4-hidroxi-piperidin ismeretes (lásd például a 3 438 991 számú Amerikai Egyesült Ä1-lamok-beli szabadalmi leírást). Általában a XIII általános képletű vegyületek előállíthatók egy alkalmas X általános képletű l-(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-4-piperidon és egy alkalmas XI általános képletű fenil-magnézium-halogenid kondenzálása útján a Grignard-reakció körülményei között. Előnyösnek bizonyultak azok a X általános képletű vegyületek, ahol a rövid szénláncú alkoxi-csoport metoxi- vagy etoxi-csoport. A kondenzálás során kapott XII általános képletű 1--(rövid szénláncú alkoxi)karbonil-4~Ar3-4-hidroxi-piperidin 1-helyzetű védőcsoportja ezt követően eltávolítható, ha a XII általános képletű vegyületet valamilyen alkalmas bázissal, célszerűen káliumhidroxiddal forraljuk. Az említett kondenzációs reakciót a C reakcióvázlatban mutatjuk be. Alternatív módon l-benzil-4-piperidon kondenzálható egy XI általános képletű vegyülettel, majd az így kapott l-benzil-4-Ar:j-4-hidroxi-piperidinről a benzil-csoportot lehasítjuk, például szénhordozóra felvitt palládiumkatalizátör jelenlétében végzett hidrogénezés útján. Mindkét eljárás során a kívánt XIII általános képletű közbenső terméket kapjuk. A H—Z általános képletű közbenső termék — ahol Z jelentése XV képletű csoport — előállítható például úgy, hogy a megfelelő 1-helyzetben benzil-csoporttal szubsztituált vegyületről benzil-csoportot hasítunk le. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű piperidinek, valamint terápiásán aktív savaddíciós sóik előnyös farmakológiai és gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, minthogy a központi idegrendszerre nyugtató hatást fejtenek ki. Közelebbről ezek a vegyületek neuroleptikus hatóanyagok. Hatásuk általában hasonló a jól ismert neuroleptikus hatóanyag, az l-[7-(4-fluor-benzoil)-propil]-4-(4-klór-10 15 20 -fenil)-piperidin-4-ol, közismert nevén a haloperidol hatásához. Ismeretes, hogy a neuroleptikus hatóanyagok megszüntetik kutyáknál az apomorfin által előidézett hányást. Az úgynevezett antiapomorfin-vizsgálat során [lásd Janssen, P. A. J. és társai: „1. módszer", Arzneim.—Forsch., 15, 1196 (1965)] a vizsgálni kívánt vegyületet orálisan adjuk be, majd ezt követően különböző időintervallumokban apomorfint állandó dózisban (0,31 mg/kg) adagolunk a kutyáknak hányás kiváltására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és sóik apomorfinellenes hatása orális adagolás esetén legalább mintegy 0,01 mg/ kg testsúly dózisnál jelentkezik. Az EDso-érték (mg/kg-ban) ez esetben az az orálisan beadott ^dózisszint, mely az állatokat 50%-ban megvédi a hányástól. Az I általános vegyületek közül különösen előnyösnek bizonyuló vegyületek hoszszabb időn át tartó hatását a haloperidollal öszszehasonlítva az alábbi I. táblázatban mutatjuk be. 25 30 35 40 45 50 55 I. táblázat Apomorfin-ellenállóképesség kutyákban EDyo-értékek orálisan adagolva mg/kg-ban c -rt -M . 3 -o ralis dás It id +-> -J-» -*-> ralis dás It id 1 1—! 1 Ä OJ & o r2 ^ o ca oj 0) :3 0) :jj 0) :;=> & o r2 ^ <v ±2 > >> > >> > >> & o r2 ^ <v ±2 <J M pq M o M 12 óra 1 nap 2 nap 3 nap 4 nap 5 nap 6 nap 7 nap 0,08 0,095 0,12 0,16 0,20 0,26 0,30 0.30 0,02 0,025 0,055 0,095 0,13 0,16 0,20 0,20 0,030 0,030 0,037 0,046 0,056 0,065 0,076 0,090 0,06 0,16 0,60 1,25 1,25 A vegyület: l-[4,4-di-(4-fluor-fenil)-butil]-4-hidroxi-4-(3,4-diklór-fenil)-piperidin B vegyület: l-[4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-butil]-4-(a,a,a-trifluor-m-tolil)-4-piperidinol C vegyület: 4-(4-klór-«,a,a-trifluor-m-tolil)-l-[4,4-bisz-(p-fluor-fenil)-butil]-4-piperidinol Minthogy az I általános képletű vegyületekben aszimmetrikus szénatom van, nyilvánvaló, hogy 60 előfordulhatnak sztereokémiái izomerjeik (enantiomorf jaik) formájában. Kívánt esetben az enantiomorfok elkülönítése vagy előállítása önmagában ismert módon végezhető. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal 65 világítjuk meg.