165203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicilloinsav-származékok előállítására

MAGYAR N EPK.ÖZTÄRSAS AG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS A bejelentés napja: 1972. III. 10. (HO—1460) Svájci elsőbbsége: 1971. III. 11. (3558/71) Közzététel napja: 1974. II. 28. Megjelent: 1978. VIII. 31. 165203 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/20 C Feltalálók: QUITT Peter vegyész, Füllinsdorf, VOGLER Karl vegyész, Riehen, DE WECK Alain orvos, Marly-Le-Petit Svájc Tulajdonos: F. HOFFMANN-LA ROCHE ET CO. AKTIENGESELLSCHAFT, Basel, Svájc Eljárás penkilloinsav-származékok előállítására A Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry 5, 1025—1034 (1962) irodalmi helyen leírt penicilloilamino-vegyületek — a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható aminometil-penicilloilamino-vegyületekkel ellentétben — ampicillinallergiás reakciókat nem váltanak ki. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új penicilloinsav-származékok és sóik előállítására (mely képletben n jelentése 1—5 és R jelentése fenil-csoport). Előnyös az az (I) általános képletű vegyület, melyben n jelentése 5. Az (I) általános képletű vegyületek sóik alakjában is jelen lehetnek (pl. kálium-, nátriumvagy kalciumsók). Az (I) általános képletű vegyületek továbbá belső sókat is képezhetnek, mikor is a sóképzésben az amino-csoport és a karboxil-csoport vesz részt. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy az olyan (II) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fent megadott, valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (ahol n jelentése a fent megadott) és a kapott terméket kívánt esetben sóvá alakítjuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját célszerűen vizes-lúgos közegben végezhetjük el. A reakció-hőmérséklet előnyösen 5— 30 °C. 10 15 20 25 30 Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból alkalmas sóikat penicillinek adagolásakor fellépő allergiás reakciók megakadályozására alkalmazhatjuk. In vitro kísérletben anti-penicilloil-antitestek, elsősorban anti-ampicilloil-antitestek (melyeket nyúl- és tengerimalac-szérumokból nyertünk) kiválása penicilloil-antigének útján 6-(«-amino-benzil-a-penicilloil-amino)-kapronsav segítségével gátolható. Azt találtuk továbbá, hogy a fent említett penicilloilsav-származékok gátolják az anti-penicilloil-antitestekkel, elsősorban anti-ampicilloil-antitestekkel preinkubált eritrociták hemagglutinációját ampicilloil-antigéneken keresztül. Ugyancsak gátolható az anti-ampicilloil-nyúl-7-globulinnal passzívan szenzibilizált tengerimalac-ileum (Schultz—Dale-kísérlet) ampicilloil-antigénekkel előidézett összehúzódása. 6-(a-amino-benzil-«-penicilloil-amino)-kapronsavval penicillin-allergiás reakciók (pl. tengerimalac passzív bőranafilaxiája vagy ampicillinre allergiás emberek Urtikaria jellegű bőrreakciója) in vivo gátolható. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületeket és sóikat a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, iners hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, növényi olajokat, polialkilénglikolokat stb. alkal-165203