165178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D- (alfa-amino-alfa-2-, illetve -3-tienilacetamido)]-3-[S- (1,2,3,-triazol-5-IL)-tiometil]-CEF-3-EM-4-karbonsavak előállítására
16S178 8 jük. A hőmérsékletet °C-okban mérjük. A 7--aminocefalosporánsavat 7-ACA, a metilizobutilketont MIBK-jelzéssel rövidítjük. A „Skellysolve B" túlnyomórészt n-hexánt tartalmazó, 60— 68 "C forráspontú petroléter frakció. A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási változatai: 1. példa ,. Nátriurn-D-or-[(l-karbom,etoxipropén-2-ü)-amino]-fenilfficetát előállítása Irodalom: Dane, Oreis, Konrád és Dockner, Angew. Chem. Intern. Ed. Engl., 1, 658 (1962); Dane és Dockner, Angew. Chem., 76, 342 (1964); Spencer, ílynn, Roeske, Sin és Chauvette, J. Med. Chem., 9, 746—750 (1965) és a 3 496 717 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás (Lilly). 40 g (1 mól) nátriumhidroxid 40 ml vízzel készült oldata és 1 liter benzol elegyéhez keverés közben 151,6 g (1 mól) D-(—)-fenilglicint adunk. A reakcióelegyet 30 percen át 55° hőmérséklete a állni hagyjuk, majd erőteljes keverés közben 116 g (1 mól) metil-acetecetésztert adunk hozzá. Ezután az elegyet keverjük és visszafolyó hűtő alkalmazása mellett addig melegítjük, míg a vízcsapdában több víz már nem gyűlik össze. Ezután 1 liter acetont adunk az elegyhez, majd ezt ledesztillálva zavaros termékhez jutunk. Ezt lehűtjük, és 30 percen át jégfürdőben keverjük. A terméket szűréssel elkülönítjük, bőséges mennyiségű acetonnal mossuk, és levegővel megszárítjuk.' Az előállított termék súlya 191 g, bomlásfajta 252 °C, [«] 22 °C = +207° (1% H2l O). D A káliurn~l,2,3-triazol-5-tiolát előállítása A fenti tíolvegyületet a VIII egyenletben bemutatott reakciósor szerint, irodalmi adatok alapján állítjuk elő [Goerdler és Gnad, Chem. Ber. 99, 1618 (1966)]. Az 5-benzamido-l,2,3-tiadiazol előállítása 400 ml közönséges vízmentes éterben 50,6 g (310 mmól) benzoilizotiocianátot oldunk, az oldatot 0° hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában tartjuk, majd erőteljes keverés közben cseppenként 453 ml'Ö',685 N (310 mmól) éteres diazome-, tant adörik hozzá. : '&z adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át, 0° hőmérsékleten kevertetjük, a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd csökkpntett nvomáson szárítjuk. A kelétkező nyerstermék súlya 23,3 g, olvadáspontja 232—257° hőmérséklet-intervallumban van. Goerdler közl^ménvében a nyerstermék 267° olvadáspontú. Az anvalúg csökkentett nyomáson történő ledesztillá'ása után úiabb 2,1 g termékhez jutunk, így a teljes termelés 40%-bs. Az l,2,3~triazol-5-tiol előállítása A fenti benzamido-vegyület (8,2 g, 40 mmól) 2 N nátriumhidroxiddal (80 ml, 160 mmól) készült 5 oldatát 24 órán át, nitrogénatmoszférában, viszszacsepégő hűtő alkalmazása mellett melegítjük. Ezután az oldat hőmérsékletét jeges fürdőben 0°-ra hűtjük, és tömény sósavat (26 ml) adunk hozzá, mialatt folyamatosan nitrogénáramot véig zetünk át az oldaton. A keletkezett benzoesavat szűréssel elkülönítjük. A szűrletet nátriumkloriddal telítjük és a további, kicsapódott benzoesavat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet rögtön ezután etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot 15 telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó viszkózus terméket csökkentett nyomáson azonnal (0,001 mm) desztilláljuk (70—75°), amikor olajos termékhez (284 g, 20 70%) jutunk, amely megszilárdul (olvadáspont 52—59°). Goerdler szerint a termék olvadáspontja 60° Ä kálium-l,2,3-triazol-5-tiolát előállítása 25 Az előző leírás szerint előállított tiolvegyület (2j84 g, 28,1 mmól) abszolút etanollal (28 ml} készült oldatához 1,93 N alkoholos káliumhidroxid-oldatot (14,5 ml) adunk. A reakcióelegyet ezután vízmentes éterrel addig hígítjuk, míg a 30 só kikristályosodása befejeződik. A szilárd terméket szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. Az így nyert só (3,65 g, 93%) olvadáspontja 225P, ezen a hőmérsékleten az anyag bomlik. 35 A 7-amino-3-[S-(1.2,3-triazol-5-il)-tiometil]-cef~ -3-em^4-karbonsav előállítása Keverés közben 10 g (0,075 mól) 5-merkapto-40 -1,2,3-triazol-káliumsót adunk 350 ml 0,1 Mfoszfátpufferhez (pH 6,4), amibe előzőleg 19 g (0,07 mól) tisztított 7-amino-cefalosporánsavat és 5,9 g (0,07 mól) nátriumhidrogénkarbonátot mértünk be. A reakcióelegyet 55° hőmérsékleten 3,5 4E órán át nitrogénatmoszférában kevertetiük. Az oldat hőmérsékletét ezután 22°-ra hűtjük, és apH-ját 40%-os foszforsawal 5,5-re állítjuk. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük. 50 ml hideg vízzel mossuk és levegővel szárítjuk. g„ A kaoott 7-amino-3-[S-(l,2.3-triazol-5-ilV-tibmetil]-cef~3-em-4-karbonsav súlya 8 g, bomláspontja 230°. Az infravörös abszorpciós spektrumanalízis kimutatja a /?-lakton-gyűrű felbomlását, de ezt a következő lépés során felhasználjuk. 5g Analízis CioHnNsOsSr-re vonatkoztatva: Simított: C=38.39; H=3,54%; Mért: C=38,36; H=3.78%. Megjegyezzük, hogy a benzamido-tiadiazol a IX egyenlet szerinti átalakítása 5-amino-l,2,3-60 -tiadiazolon keresztül triazol-tiollá ismert eljárás TGoerdler és Gnad, Chem. Ber. 99, 1618 (1966)). Az 5-amino-l,2,3-tiadiazolt a X egyenlet szerint dlazometán nélkül állíthatjuk elő [Pain és 66 Slack, J. Chem. Soc, 5166 (1965)}.
