165178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D- (alfa-amino-alfa-2-, illetve -3-tienilacetamido)]-3-[S- (1,2,3,-triazol-5-IL)-tiometil]-CEF-3-EM-4-karbonsavak előállítására
199178 9 -A 7-[D-(—)-a-amino-a-(3-tienil)-acetaTnido]-3-~[S-(l,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4--karbonsav előállítása 150 ml metilénkioridba 16 g (0,05 mól) 7-ami- 5 no-3-[S-(l,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4--karbonsavat szuszpendálunk, és keverés közben 13,5 ml (0,092 mól) trietilamint, 15 ml (0,118 mól) N,N-dimetilanilint és hűtés közben (7—15°) 19,1 ml (0,15 mól) trimetilklórszilánt adunk hozzá, ß ^ percen át történő hűtés után 25 percen át viszszafolyó hűtő alkalmazása mellett melegítjük a reakcióelegyet, 5° hőmérsékletre hűtjük és 13 g (0,061 mól) D-(—)-o-amino-«-(3-tienil)-acetilklohőmérséklet között 1 órán át kevertetjük 15 rid-^hidrokloridot adunk hozzá, 10° és 12° az elegyet, majd 150 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 15 percen át történő keverés után szűrjük, elkülönítjük a vizes fázist, ennek pH-ját 20%-os nátriumhidro- go xiddal 2-re állítjuk és 10 g aktív szenet (Darco KB) adunk hozzá. 15 percen át kevertetjük az elegyet, majd megszűrjük. A világossárga oldathoz 150 ml étert adunk és pH-ját intenzív keverés közben 20%-os nátriumhidroxiddal 4-re ál- 35 Htjuk. A vizes fázist elkülönítjük, szűrjük, majd 50 ml acetonitrilt adunk hozzá. Mechanikai beavatkozással vagy beoltassál megindítjuk á kristályosodást, aminek befejeződésekor a terméket vízzel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, 30 amikor 4,5 g [D-(—)-a-amino-o-(3-tienil-acetamido]-3-[S-(l,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4. -karbonsavat kapunk. Bomláspontja 150° felett van (bizonytalan), infravörös és mágneses rezonancia-spektruma megegyezik az adott szerke- 35 zettel. Analízis C16H1GN6O4S3 . H20-re vonatkoztatva: Számított: 0=40,8»; H=3,86; N=17,87%; Mért: C=40,21; H=3,87; N=17,63%. 40 2. példa A 7-[D-(—)-a-amino-a-(2-tienü)-acetamido]-3--[S^l,2,3-triazol-5-ü)-tio7ntáil]-cef-3-em-4-karbonsav élőállítása 45 Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy D-(—)-a-amino-a-(2--tienil)-acetilklorid-hidrokloridot használunk, amikor 6,01 g, 150°-nál magasabb olvadáspontú 50 (bizonytalan) terméket kapunk. A termék infravörös és mágneses rezonancia-spektruma megegyezik az adott szerkezettel. Analízis Ci6 Hi6N 6 C>4S3 • H2 0-re vonatkoztatva: Számított: 55 C=40,88; H=3,86; N=17,87; H2 0=3,87%; Mért: C=39,60; H=3,89; N=16,90; H2 0=5,43%. 3. példa 2-fenüglicil-klorid-hidroklorid előállítása 60 25,0 g (0,165 mól, T«]r^—153°) D-(-!)-2-?e-'" " nilglicint 500 ml metilénkloridban szuszpeijdá*.;'35 10 lünk, és a szuszpenzióhoz 3°C hőmérsékleten 63,0 g (0,30 mól) foszfórpentakloridot adunk. A2 elegyet 10 perceri át jégfürdő alkalmazásával,1 majd még két óráig szobahőmérsékleten tovább keverjük. A keletkezett 2-fenüglicil-klorid-hidrokloridot lészűrjük, metilénkloriddal és éterrel mossuk, vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk, és így 19,6 g anyagot kapunk. 10,0 g (0,066 mól) DL-2-fenilglicin 400 ml széntetrakloridos szuszpenzióját 0°C-ra hűtjük és 15,0 g (0,072 mól) foszfórpentakloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 percen át jégfürdőn, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett DL-2-fenilglicil-klorid4údrokloridot leszűrjük, száraz éterrel mossuk, vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk, 3 órán keresztül, és így 11,2 g terméket kapunk (82%-os kitermelés). Infravörös analízis szerint a termék megfelel a célvegyületnek, és kis mennyiségű 2-fenilglicin-szennyezést tartalmaz. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (IV) általános képletű 7-amino-3-[S-(l,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-származékok — ahol R hidrogénatomot vagy Ar—CH(NH2)—CO-csoportbt jelent, melyben Ar 2-tienil-vagy 3-tienil-csoportot jelentés amelyek az l,2,3-triazol-5-il-oldalláncban tartalmaznak egy D-konfigurációjú szénatomot — valamint nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására kívánt esetben (VI) általános képletű savval — mely képletben Ar jelentése a fent megadott és B jelentése védőcsoport, előnyösen terc.-butoxi-karbonil-, karbobenziloxi-, 2--hidroxi-1-naftilkarbonil- vagy triklóretoxikarbonilcsoport —, vagy különösen előnyösen 2-fenil-glicil-klorid-hidroklorid-csoport, vagy annak valamilyen, a primer aminocsoport acilezésére alkalmas funkcionális származékával történő acilezés útján, azzal jellemezve, hogy 5--merkapto-l,2,3-triazolt vagy annak Na- vagy K-sóját 7-aminocefalosporánsavval reagáltatjuk, és kívánt esetben a keletkezett (V) képletű vegyületet, vagy annak sóit vagy észtereit (VI) általános képletű savval, vagy annak valamely funkcionális származékával — ahol B és Ar jelentése a fenti — reagáltatjuk, majd a B védőcsoportot eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (VI) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, amelyben Ar az 1. igénypontban megadott és a B védőcsoport terc.-butoxi-karbonil-csoport, és a reakció befejeztével a B védőcsoportot hangyasavval távolítjuk el. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jelemezve, hogy olyan (VI) általános képletű acilezőszert alkalmazunk, amelyben Ar az 1. igénypontban megadott és a B védőcsoport karbobenziloxicsoport és a reakció befejeztével a védőcsoportot katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el. • 4: Az1 igénypon.1 szerinti eljárás foganatosítási módja*>víte2al-;5éllemezve, hogy olyan (VI) általa-
