165178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D- (alfa-amino-alfa-2-, illetve -3-tienilacetamido)]-3-[S- (1,2,3,-triazol-5-IL)-tiometil]-CEF-3-EM-4-karbonsavak előállítására

165178 5 reakció befejeződése után a védőcsoportot eltávolítva megkapjuk a kívánt terméket. Előnyös sav a VI általános képletben bemutatott szerkezetű vegyület, ahol Ar az előbbiekben mégadott csoportokat és B olyan védőcsoportot jelent, amelyeket peptidszintéziskor alkalmaznak, vagy azoknak a csoportoknak bármelyikét jelenti, amelyeket a 2-fenilglicinből kiinduló sokféle a-aminobenzilpenicillin-szintéziskor használnak. Különösen előnyös védőcsoport egy proton, mint pl. a VII képletű vegyületben, vagy egy, pl. az 1123 333 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírásban közölt A-diketon, mint a metil-acetecetészter, amely esetben az V képletű vegyülettel történő reagáltatás előtt a védett aminogyököt tartalmazó savat vegyes anhidriddé alakítjuk (pl. etilklórformiáttal), amikor savas hasítás után megkapjuk a IV általános képletű vegyületet. A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási változata szerint az V képletű vegyülettel történő reakció után a sav oldalláncának szabad aminogyökét védő csoportot lehasítjuk, és így megkapjuk a kívánt vegyületet. Így pl. a terc-butoxikarbonilcsoiportot hangyasavas kezeléssel, a karbobenziloxicsoportot katalitikus hidrogénezéssel, a 2-hidroxi-l-naftkarbonilcsoportot savas hidrolízissel és a triklóretoxikarbonilcsoportot cinkporral és jégecettel hasítjuk. Természetesen a találmány oltalmi körébe tartozik más funkcionálisan egyenértékű aminogyök-védőcsoportok használata is. Az (V) képletű vegyület 5-merkapto-l,2,3-triazol vagy annak valamely sója és 7-amino-cefalosporánsav reakciójával állítható elő. Az V képletű vegyülettel reakcióba lépő savak szempontjából funkcionálisan egyenértékűnek számítanak a megfelelő savanhidridek, köztük a vegyes anhidridek, különösen az erős savakkal előállított vegyes anhidridek, mint pl. a karbonsavak kis szénatomszámú alifás monoészterei vagy alkil- és arilszulfonsavak, és végül olyan típusú savak, mint a difenilecetsav. Ezenkívül savként használhatunk savazidot vagy aktív észtert és tioésztert (pl. p-nitrofenollal, 2,4--dinitrofenollal, tiofenollal, tioecetsavval), vagy magát a szabad savat is reagáltathatjuk az V képletű vegyülettel, miután a savat először N,N'-dimetil-klór-formimínium-kloriddal [1 008 170 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírás; Novak és Weichet, Experientia XXI, 6, 360 (1965)] reagáltatjuk, vagy enzimekkel, N^'-karbonil-diimidazollal, N,N'-karbonil-ditriazollaI (63/2684 számú Dél-afrikai Köztársaság-beli szabadalmi leírás), karbodiimid reagenssel (előnyösen N,N'-diciklohexil-karbodiimiddel, vagy N-ciklohexil-N'-(2-morfolinoetil)-karbodiimiddel; Sheehan és Hess, J. Amer: Chem. Soc, 77, 1067 (1955)], alkililamin reagenssel [Buijle és Viehe, Angew. Chem., International Edition 3 582 (1964)], keténimin reagenssel [Stevens és Mond, J. Amer. Chem. Soc, 80, 4065 (1958)], vagy izoxazolium-só reagenssel [Woodward, Olafson és Mayer, J. Amer. Chem. Soc, S3, 1010 (1961)] kezeljük. A savkloridnak megfelelő vegyület a-megfelelő azolid is, azaz az adott sav amidjá," amely Vegyületben az amidocsoport nitrogénatomja legalább két nitrogénatomot tartaimazó kváziaromás öttagú gyűrű tagja, pl. imidazol, pirazol, triazol, benzimidazol, benzotriazol és ezek vala-5 mely szubsztituált származáka. Például, egy azolid előállításának általános módszere szerint, szobahőmérsékleten, tetrahidrofurán, kloroform, dimetilformamid vagy más inert oldószerben N,N'-karbonildiimidazolt sztöchiometrikus arányló ban egy karbonsavval reagáltatunk, amikor gyakorlatilag 100%-os termeléssel karbonsav-imidazolid keletkezik és széndioxid, továbbá egy mól imidazol szabadul fel. Ha dikarbonsavakat reagáltatunk, úgy diimidazolidok keletkeznek. A 15 melléktermék, az imidazol, kiválik az oldatból, így eltávolítható, és az imidazolid elkülönítheti), de ez nem alapvető követelmény. Ezeknek a reakcióknak a kivitelezési : módja a cefalosporin előállítása kapcsán, és a keletkező cefalosporin 20 elkülönítése a gyakorlatban jól ismert. Az ember baktériumok okozta fertőzéseinek kezelésekor a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet az antibiotikumok adagolásának hagyományos módszere szerint orálisan 25 vagy parenterálisan, 5'—200 mg/kg/nap, előnyösen 5>^20 mg/kg/nap mennyiségben többszöri adagolással, pl. 3—4-szer naponta adagoljuk. A hatóanyagot; pl. 125, 250 va^y 500 mg aktív anyagot és megfelelő, fiziológiailag elfogadható 30 vivőanyagokat tartalmazó dózisokban adagoljuk. A megfelelő dózisokat oldószerben oldva, szuszpenzióként vagy szilárd alakban, tablettázva vagy kapszulában forgalmazzuk. 500 ml acetonba pontosan 200 g 7-aminocefa-35 losporánsavat (7-ACA) szuszpendálunk, és 240 g p-toluolszulfonsav 500 ml acetonnal készült oldatát adjuk hozzá. Szobahőmérsékleten, 5 percen át kevertetjük ä reakcióelégyet, majd diatomaföldön („Super Cel") keresztül szűrjük, és 40 a szűrési maradékot 150 ml acetonnal mossuk (az oldhatatlan termék súlya kb. 30 g). A szűrlethez 80 ml vizet adunk, amikor keverés és az edény falának üvegbottal történő dörzsölése közben kikristályosodik a p-toluolszulfo-45 nát-só. A szuszpenziót jeges vízfürdőben 30 percen át keverjük, majd hidegen szírjük. A szűrési maradékot 2X200 ml hideg (0 °C-os) acetonnal mossuk, majd levegővel megszárítjuk; így 250 g só keletkezik. A keletkezett 7-ACÄ-paratoluol-50 szulfonát-sót 2 liter metanolban kevertetjük, és az oldhatatlan anyagót „Super Cel" szűrési segédanyagon kiszűrjük. A szűrletet egy öt liter térfogatú lombikba öntjük,'és 2 liter vizet adunk hozzá. Az oldat pH-ját hűtés közben tömény 55 ammóniumhidroxiddal 4-re állítjuk, és a keletkező szuszpenziót 0 °C hőmérsékleten egy órán át kevertetjük. A keletkezett c^amdékot szűréssel összegyűjtjük, -2X100 ml 0 °C hőmérsékletű vízzel, és ezt követően 3Xl liter szobahőmérsék-60 létű acetonnal mossuk, majd ievegőátszívatással megszárítjuk. A keletkezett 7-AC A súlya 145 g. Bejelentő cég: Glaxo, TI04 908 számú Nagybritanniai szabadalmi léírásVlöéS). ' A találmány szerinti eljárást; a találmány ól* ®5 talmi körét nem korlátozó példákkal ismertet-