165178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D- (alfa-amino-alfa-2-, illetve -3-tienilacetamido)]-3-[S- (1,2,3,-triazol-5-IL)-tiometil]-CEF-3-EM-4-karbonsavak előállítására

165178 4 (Farmdoc 36 496) számú holland és a 3 489 750 és 3 489 751 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírások a gyűrűn szubsztituált cefaloglicinek előállítását közlik. Különböző 7-(a-ámino-arilacetamido)-cefalos- >5 porinsavakat, amelyek a-aminocsoportjának egy hidrogénatomja helyén egy másik csoporthoz kötött karbonilgyök van, szintén előállítottak. A cefaloglicin és a eefalexin prekurzorok a legkorábban előállított vegyületek, amelyekben 10 egyszerű peptid-védőcsoportot, mint a karbobenziloxicsoport használnak, mint ahogy a 3 364 212 számú Amerikai Egyesült Államok-béli, 675 29© (Farmdoc 22 206) számú belga, 67/1260 (Farmdoc 28 654) számú Dél-afrikai Köztársa- 15 ság-beli és a 696 026 (Farmdoc 29 494) számú belga szabadalmi leírásban ismertették. Különböző cefalosporihokat, a cefaloglicin kivételével, de beleértve a cefalosporin C-t is, nukleofil, aromás merkaptánokkal reagáltatva 20 az I általános képletben bemutatott szerkezetű vegyületeket kapjuk. A 3 278 531 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint Ar' fenil-, bizonyos szubsztituált fenil- vagy aromás, heterociklikus gyűrűs csoportokat jelent 28 és Acil- jelentése valamely acilcsoport. Hasonló nukleofilvegyületeket, pl. 2-merkaptopirimidinek leírását találjuk meg a 3 261832 számú Amerikai Egyesült Államok-beli, az 1 101 422 számú Nagy-britanniai, a 3 479 350 és a 3 502 665 30 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban (mindegyik Glaxo) is. Az előbbiekkel megegyező értelmezésű az 1 10-9 525 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírás. Hasonló típusú további nukleofilvegyületek felfe- 35 dezéséről számol be Fujisawa a 714 518 számú (Farmdoc 35 307; 68/06129 számú holland és 2 695/68 számú Dél-afrikai Köztársasá?-beli szabadalmi leírás) belga,- a 818 501 (Farmdoc 38 845) számú kanadai, az 1187 323 számú (Farmdoc 40 31936; 67/14 888 számú holland szabadalmi leírás Nagy-britanniai és a 3 530 123 és 3 516 997 számú (Farmdoc 34 328; 68/05 179 szánvi holland szabadalmi leírás) Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban, amelyek a 7-amino- 45 gyökhöz kötött tetrazolilacetil-oldallánccal és 3-helyzetű 5-metil-tiadiazoliltiometilcsoporttal rendelkező cefalozin előállítását írják le. A fenti szabadalmi leírások szerinti eljárásokat részletesen ismertették a tudományos irodaimban is, 50 pl. Antimicrobial Agents and Chemotherapy — 1969, American Society for Microbiology, Bethesda, Maryland, 236—243 és J. Antibiotics (Japan) 23/3/, 131—148 (1970). A különböző cefalosporinok a II általános kép- 55 léten bemutatott szerkezetűek, ahol Acil- különböző acil-oldalláncökat jelent, alkil- jelentése pedig • valamely alkilcsoport, a fenti «zqbadalmi leírások közül néhányban és a 734 532 /Farmdoc 51 619t) és 734 533 (Farmdoc 41 620) szAmú belga 60 szabadalmi leírásokban (Glaxo) pl. «-amino-fenilaeetilcsoportot. A cefalosporinok a III általános ké-^eten bemutatott szerkezetű vegyületek, ahol X a fenti szabadalmi leírások közül néhányban és a 65 2 239 515, 3 239 516, 3 243 435, 3 258 461, 3 431 259 és 3 446 803 számú Amerikai Egyesült Államok-S II béli szabadalmi leírások szerint —S—C— és —S O • csoportokat jelent, melyekhez aromás, alifás, aliciklusos és heterociklusos csoportok kapcsolódnak; Acil- jelentése pedig a fenti. Hasonló témájú tudományos közlemények: J. Med. Chem, 8, 174—181 (1965) és J. Chem. Soc. (London) 1595—1605 (1965), 5015—5031 (1965) és 1959—1963 (1967). Legújabban, a 3 563 983 számú Amerikai Egyesült Államok-beli és a 70/05 519 (Farmdoc 80 188 R) számú holland szabadalmi leírásban a cefalosporin 3^acetoxicsoportjának különböző heterociklikus tiolokkal történő helyettesítéséről számolnak be, amely vegyületekben az oldallánc pl. 7-a-amino-fenilacetamidocsoport és a jellemző heterociklikus tiol 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5--tiol- és l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il-tiol. A találmány tárgya eljárás a IV általános képletű vegyület és annak nemtoxikus, gyógyászatilag hatékony sóinak előállítására, ahol R hidrogénatomot vagy Ar—CH(NH2)—CO-csoportot jelent, ahol Ar 2-tienil- vagy 3-tienil-csoportot jelent, és az oldallánc D-konfigurációjú. A vegyület elsősorban mint zwitterion létezik. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási változata szerint sókat állíthatunk elő: nemtoxikus fémekkel, mint nátrium, kálium, kalcium, alumínium; ammóniával, nemtoxikus aminokkal, pl. trialkilaminokkal, mint a trietilamin,. prokainnal, dibenzilaminnal, N-benzil-/S-fenetilaminnal, 1-efenaminnal, N,N'-dibenziletiléndiaminnal, dehidrodietilaminnal, N,N'-bisz-dehidrodietiléndiaminnal, n-(kis szénatomszámú)-alkilpiperidinnel (pl. az N-etilpiperidin) és más, a benzilpenicillin sóinak előállítására használt aminokkal képzett karbonsavas sókat, továbbá a nemtoxikus savak addíciós sóit (azaz az aminsókat), mint a szervetlen savakkal (sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kénsav, kénessav, foszforsav) és szerves savakkal (maleinsav, ecetsav, oxálsav, borostyánkősav, benzoesav, borkősav, fumársav, almasav, mandulasav, aszkorbinsav stb.) képzett addíciós sókat. Ügy találtuk, hogy a IV általános képletű vegyület, ahol Ar 2-tienil- vagy 3-tienil-csoport, az oldallánc D-konfigurációjú és annak nemtoxikus gyógyászatilag hatékony sói előállíthatók, ha az V képletű vegyületet, annak valamely sóját, vagy könnyen hidrolizálható észterét —- ide értve a 3 284 451 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban megadott észtereket és a 3 249622 számú Amerikai Egyesült-Államok-beli szabadalmi leírás szerinti, a 7-aminopenicillánsav kapcsán használt szililészterek bármelyikét és az 1 073 530 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírás szerinti eljárásban használt észtereket is ••— előnyösen valamely savval vagy azzal funkcionálisan egyenértékű, primer aminogyököt acilező vegyülettel reagáltatjuk. A