165177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-metil- CEF-3-EM-4- karbonsavak előállítására
165177 17 dal kaptuk a nyers 7-(fenoxiaeetamido)-dezacetoxi-cefalosporánsavat. A fenti módon kapott nyers 7-(fenoxiacetamido)-dezaeetoxi-cef alosporánsavat az alábbi módon alakítjuk át dibenzilamin-sóvá: 5 14,6' g habszerű terméket 35»ml metanolban oldunk és ehhez az oldathoz 7,9 g (0,04 mól) dibenzilamint adunk. Az elegyet éjjelen át —20 °C hőmérsékletre hűtött állapotban tartjuk, majd & kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, kevés 10 hideg metanollal mossuk és megszárítjuk. 5,7 g gyengén színezett szilárd terméket (az elméleti hozam 22%-a) kapunk, amely 135>—136 °C~on bomlás közben olvad. E termék elemzése azt mutatta, hogy a termék a 7~(fenoxiacetamido)- 15 -dezacetoxi-cefalosporánsav dibenzilamin-sója. 4. példa A V-penicillin-sav-szulfoxid átrendeződése 7-(fenooeiacetamido)-dezaeetoxi'<:efalosporá'a-18,3 g (0,050 mól) V-penicillin-szulfoxid, 1,38 g {0,005 mól) piridin-di-foszforsav-komplex és 300 ml bisz-(2-metoxietil)^éter (diglyme) elegyét 110 —115 °G hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet azután a 3. példában leírt módon dolgozzuk fel; ily módon 4,75 g 7«-(fenoxiaeetamido)-dezacetoxi-oefalo8poránsav^diben^lamin-sót (az elméleti hozam 17%-a) kapunk, amely 130—134 °C-on bomlás közben olvad. Ebből a sóból a szabad sav szokásos módon történő felszabadítása útján 1,75 g 7-(fenoxiacetamido)-dezacetoxi-cefalosporánsavat (az elméleti hozam 10%-a) kapunk, amely 168—170°C-on bomlás közben olvad. 5. példa A V-penicíllin-sav-szulfomiá átrendeződés« T^fenoxiaeetamido)-dezoeeiowi-cefalo8porán~ savvá 18,3 g (0,050 mól) V-penicillin-szulfoxid, 0,49 g £0,0043 mól) 85%-os ortof oszf orsay és 300 ml dioxán elegyét 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután a 3. példában leírt módon dolgozzuk fel és így 4,0 g dibenzilamin-sót (az elméleti hozam 18%-a) kapunk, amely 130—ISST^en bomlás közben olvad. Ebből a sóból a szabad sav szokásos módon töijténö felszabadítása útján 1,18 g •?^ffenoxiaoetamido)-dezacetoxí-cefalosporánsavat (az elméleti hozam 6,5%-a) kapunk, amely 171Í-473 "C-on bomlás kösben olvad. 6. példa A V~penieillin~sav-azulfaxiä átrendeződése 7^fmoxiac&tamidQ)-dezGeetoxi-cefak>spQtr&n~ tevvá 18 18,3 g (0,050 mól) V-penicillin-szulfoxid, 0,65 g (0,0050 mól) kinolin, 0,98 g (0,0085 mól) 85%OS ortof oszf orsay és 300 ml dioxán elegyét 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután a 3. példában leírt módon dolgozzuk fel és így 6,3 g dibenzilamín-sót '(az elméleti hoz&ní1 23%-a) kapunk, amely 135—136 °C-on bomlás közben olvad. Ebből a sóból a sav szokásos módon történő felszabadítása útján 3,5 g 7-(fenoxiacetamida)-dezacetoxi-cefalosporánsavat (az elméleti hozam 20 u/o-a) különíthetünk el, amely 174—175°C-on bomlás közben olvad. 7, példa V-penicillin-sav-sgMÍ/oxId átrendeződése 7-(/«»axiacetomido)-dezacetQxi-ce_fa.lQspöránsa,vvá 20 5,0 liter vízmentes dioxánhoz 123,0 g (0,866 mól) foszforpentoxidot adunk, majd ehhez az elegyhez 47i 0,ml(2J0d^l)Jpntelanttott vizet-és 27,4 ml piridint adunk. Az így kapott szuszpen-85 ziót keverés közben forraljuk visszafolyató hűtő alatt, miközben 1000 g (2,60 mól) V-penicillin-szulfoxid-monohidrát 10 liter dioxánnal készített oldatát adagoljuk folyamatosan hozzá, olyan állandó ütetííBen, hogy a Hozzáadás 8 óra alatt 30 fejeződjék be. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük; a reakció befejeződése után a szuszpenziót 30—50 °C hőmérsékletre hűtjük, majd leszűrjük és a szűrőn maradt szilárd anyagot dioxánnal mos-35 §uk. A mosófolyadékot egyesítjük a kapott szűrlettel és az elegyet vákuumban a dioxán legnagyobb részének eltávozásáig bepároljuk. A kapott olajszem maradékhoz io liter diklőrmetánt adunk és az oldatot keverjük, miközben 15 ii-40 ter iontalanltott vizet adunk hozzá. Az elegv pH-értékét sósavval 1,8-ra állítjuk, majd a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist kiontjuk. A diklórmetános fázishoz keverés közben 15,0 liter iontalanított vizet, majd 460 g (5,5 mól) 45 nátriumhidrogénkarbonátot adunk. Az elegy pH-értékét azután 10%-os nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 8,3—»,4-re állítjuk és 20."C hőmérsékleten 15—20 percig keverjük, majd a fá-IQ zisokat szétválasztjuk és a diklórmetános fázist kiontjuk. A vizes fázishoz keverés közben 10,(1 liter újabb diklőrmetánt adunk és az elegy pH-értékét 6 n sósav hozzáadásával 1,8-ra állítjuk. 15 perces keverés után a fazekat szétválaszt-W: juk, a diklórmetános fázist félretesszük, a vizes fázist újabb 5 liter diklórmetánnal extraháljuk, majd az így kapott diklórmetános fázisokat egyesitjük és vízmentes magnéziumszulfáttal g0 szárítjuk. A diklórmetánt azután vákuumban ledesztilláljuk. Maradékként 400 g terméket kapunk, amely infravörös és magmáneses rezonan* cia-spektroszkópiai viasgálat és jodometriá» elemzés .alapján tiszta 7-(fenoxiacetamido)-des!!*5 acetoxi-cefalosporánsavnak bizonyul.
