165177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-metil- CEF-3-EM-4- karbonsavak előállítására
165:177 19 3. példa V-:penicillinrsavTSZulfoxid átrendeződése '7-(fengxiacetamida)-dezacétoxi-cefalósporánsav-dibenzilaminsápá .. 18,3 g (0,05 mól).,y-ReniQiliin-szulfoxid, 0,40 g (0,005 mól) , piridin.,és;,-.3 : g,.(0,026 mól) 85%-os ortof(>sz;fOliSav; elegyjét .,3Q0 ml dioxánban, keverés, közben; Qlaj|ür4ő.ben, 6 óra hosszat forraljuk i, IZ&fQ. Í körüli ,,, ;h.őnjérsékleten yisszaf olyató hűtő alkalmazá^áyaii Az,oldószert azután elpárologtatjuk, a maradékhoz,, 100 ml etilacetátot adunk és az így kapott oldatot 50—50 ml vízzel kétszer extraháljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk; maradékként 17g sárgásbarna színű habszerű terméket kapunk. Ezt a habszerű anyagot 35 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 7,9! g (0,040 mól) dibenzilamint adunk,r és :az- elegyet 1 óra hosszat hűtjük—10 °C és —15°C közötti hőmérsékleten. Az eközben kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, hideg metanollal mossuk és megszárítjuk. Ily módon 7,6 g: világos cserszínű szilárd terméket (az elméleti hozam 28,2%-a) kapunk, amely 133—135 "C-on olvad. : 9. példa G-penicillin-szulfoxid átrendeződése 37,2jg (0,10 mól) G-penicülin-káliumső 600 ml vízzel készített oldatához egy adagban hozzáadunk 21,4 g (0,10 mól) nátrium-metaperjodátot. A reakcióelegy szobahőmérsékleten mindaddig keverjük, míg jodid-^keményítő-próbával már nem mutatható ki aktív oxigén jelenléte (ez körülbelül 1,5 óra alatt következik be). Ezután a reakcióelegy pH-értékét 6 n sósavval 2,0-ra csökkentjük. A kivált. félszilárd csapadékot elkülönítjük és etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 34,4 g sárga színű szilárd habszerű terméket kapunk. Ebből 30,9 g-ot 125 ml etilacetátban oldunk és kaparás útján megindítjuk a kristályosodást. Az elegyet lehűtjük és kristályosodás céljából állni hagyjuk, majd a kivált terméket elkülönítjük. 21,6 g fehér szilárd terméket (az elméleti hozam 96 u/o-a) kapunk, amely bomlás közben 126—127 °C-on olvad. '•'%„. (nujolban): 1795, 1745 és 1640 cm-1 . A magmágneses rezonancia-színkép (deuterokloróformban) jellemző értékei: r 0,68 (szingulett, ÍH), 2,54 (dublett, IH, J = 9,5 Hz), 2,71 (szingulett, 5H), 4,02 (két dublett, J = 4,5 Hz, * 3,93 és 4,11 értékeknél, IH), 4,98 (dublett, IH, J = 4,5 Hz), 5,37 (szingulett, IH), 6,37 (szingulett, 2H), 4,32 (szingulett, 3H) és 8,7S (szingulett, 3H). '••Irodalmi op.: 142r~143°C (boml.), vö.: A. W. Chpjw.N, M. Hall és J. R. E. Hoover, J. Org., Chem. 27, 1381 (1962). '5 10 IS 20 25 30 35 20 3,50 g (0,0.10 mól) fenti módon kapott G-penicillin-szulfoxid, 0,275 g (0,001 mól) píridin-di-foszforsav-komplex (előállítva az í. példában leírt módon) és 60 ml dioxán elegyét 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ez idő alatt reagálatlan kiindulási anyag már nem marad a, reákcióelegyben (ami vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal mutatható ki). A kapott sötétes színeződésű reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékhoz pedig 50 ml etilacetátot és 25 ml vizet adunk. A szilárd rész oldódása után az etilacetátos fázist elkülönítjük és 15 ml vizes n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A kapott vizes oldatot elkülönítjük, lehűtjük, híg savval megsavanyítjuk és a képződött félszilárd csapadékot etílacetáttal történő extrahálás útján oldjuk. Az elkülönített etilacetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 2,44 g szilárd maradékot kapunk, amely magmágneses spektroszkópiai eljárással, o-toluilsav vonatkoztatási anyagként való alkalmazásával történő meghatározás szerint 0,63 g (19%) 7-(fenilacetamido)-dezacetoxi-cefalosporánsavat tartalmaz. E termék infravörös színképe megegyezik az autentikus mintáéval, amelyet fenil-acetil-kloridból és 7'-ammo-dezacetoxi'-cefalosporánsavból állítottunk elő az irodalmi — R. J. Stedman, K. Swered és J. R. E. Hoover, J. Med. Chem. 7, 117 )1964) — eljárással és amely bomlás közben 192 —194°C-on olvad. A fenti példa szerint kapott termék és az említett autentikus minta élegy-olvadáspontja: 19"2 —198°C (boml.). Szabadalmi igénypontok 40 .1. Eljárás a (IV) általános képletű 7-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavak — e képletben R hexil-, fenoximetil-, tienil-2-metil-, benzil-, vagy fenilmerkaptometil-csoportot képvisel, mimellett az említett, fenilgyűrűt tartalmazó 45 csoportokban a fenilgyűrű klőratommal, metil-, metoxi- vagy nitrocsoporttal lehet helyettesítve — előállítására 6-acilamido-penam-3-karbonsav-szulfoxidok savas katalizátor jelenlétében történő melegítése útján, azzal jellemezve, hogy 5Q valamely szabad sav alakban levő (III) általános képletű 6-acilamido-*penam-3-karbonsav-szulfoxidot — ahol R jelentése a fentivel egyező — valamely gyengén bázisos oldószerben oly katalizátor jelenlétében melegítünk, amely valamely 55 erős savat tartalmaz egymagában vagy egy legalább 4 pKb -értékű nitrogéntartalmú bázis kíséretében. ••'•"."• • 2. Az 1. igénypont i.szerinti eljárás foganatosí-r tási módja, azzal jellemezve, hogy katalizátor-60 ként foszforsavból vagy foszforpentoxidból és piridinből vagy kinolinból képezett komlexet alkalmazunk. 4. Az 1. vagy 2. Igénypont szerinti eljárás far ganatósítási módja, azzal jellemezve, hogy á 6-" 05 -acilamido-penam-S-karbonsav-szulfoxidot ,í . dir
