165171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott hatású, szilárd halmazállapotú gyógyászati készítmények előállítására

105171 7 j .-;,•,':. 8 rozitását növelve emelik a hatóanyag felszabadulásának sebességét. Nyújtott hatású készítmények előállítására gyógyászati és agrokémiai szemszögből komoly igény áü fenn, és af gyógyszeripar nagy érdeklő- 5 dést tanúsít az eljárás iránt. A találmány szerinti eljárás kidolgozásánál már a célok megállapítása is úgy történt, hogy ezen készítmények előállítása a hagyományos gyógyszeripari gépparkkal, különösen a tabletta- és drazséelőállí- M táshoz használt gépekkel minden további nélkül elvégezhető legyen. Így a találmány megvalósításához új beruházásokra nincs szükség. További gazdasági előny származik abból, hogy a találmány szerinti szilikongyantákat a 15 kívánt hatás elérésére az eddig ismert hatóanyag-hordozóknál általában kisebb mennyiségben szükséges alkalmazni, miáltal ezek a hat&anyag-formulázások olcsóbbakká válnak. Megemlítjük továbbá, hogy a szilikongyanták egyéb- 80 ként is olcsóbbak a polietilénnél és a polivinilkloridnál. A szilikongyanta kisebb mennyisége következtében a készítmények viszonylag kisebbek és ezáltal könnyebben alkalmazhatók, illetve perorálisan szedhetők. 2S További gazdasági előnyként jelentkezik, hogy a gyógyszerkészítményekből kisebb darabszám előállítása szükséges, hiszen például napi 2^6 dózis helyett elegendő napi 1—2 dózis szedése, A további előnyök gazdaságilag nehezen fogha- 30 tók meg, így például a klinikákon és a kórházakban a gyógyító személyzetnek kisebb a megterhelése, a betegeknek viszont könnyebbség, hogy napi egyszeri vagy kétszeri gyógyszerszedéssel például reggel és/vagy este már nem szűk- 35 séges nappal, illetve éjszaka a következő dózis időben történő szedésére ügyelni. A találmányt a következőkben a következő példákkal világítjuk meg közelebbről. 40 1. példa Drazsé formájú présdarabsorozatot készítünk úgy, hogy a találmány szerinti szilikongyantáknak a hatóanyagok felszabadulására kifejtett 45 nyújtó hatását demonstrálni tudiuk, hatóanyagként DLrrl-(4-hidroxifenil)-2-metilaminopropánszulfátot alkalmazunk. A készítmény dózisonként a következő anyagokat tartalmazza: , 50 DL-l-(4-hidroxifenil)-2- > -metilaminopropánszulfát 100 mg talkum 20 mg metilszilikongyanta (NH 30) 23 mg A tabletták előállításához 100 g DL-l-(4-hid- 55 roxifenil)-2-metilaminopropánszulfátot 20 g t'al^ kummal alaposan összekeverünk, majd a keveréket 23,0 g metilszilikongyanta és 17 g éter keverékével egyenletesen átitatjuk. Szükség szerint a jobb átitatáshoz további étermennyiségek 60 is alkalmazhatók. Éter helyett kloroformot vagy más oldószert is alkalmazhatunk. A nedves masszát 2 mm lyukméretű szitával előgranuláljuk, és az oldószer elpárologtatása, illetve le- 65 desztillálása után 0,75 mm lyukméretű szitán keresztülhajtjuk. Ezután granulátumot 24 óra hoszszat 50 °C-on szárítjuk, és tablettázógépen 7 mmes drazsé alakú bélyegekkel 143 mg tömegű présdarabkákká sajtoljuk. A kezdeti dózis csökkentésére a présdarabkákat 60% gyantaoldatba merítjük, és így felületüket szilikongyantával vonjuk be. A hatóanyag felszabadulásának meghatározása az úgynevezett „Half—-Change'-módszerrel történik [Münzel, L.: Dtseh. Apothekerztg. 104 (1964), 844]. Az óránkénti hatóanyagfelszabadulást az 1. ábrán (A) ábrázoljuk, míg a 2. ábrán (D) a teljes hatóanyag-felszabadulás 10 órán belül történő lefolyását ábrázoljuk grafikusan. 2. példa Az 1. példában leírt módon 100 g hatóanyagra vonatkoztatva 26,6 g metilszilikongyantát (1. ábra, B) és 33,3 g metilszilikongyantát (1. ábra, C) tartalmazó présdarabkákat készítünk. Az óránkénti hatóanyag-felszabadulást az 1. ábrán (B, C), illetve a teljes hatóanyag-felszabadulást a 2. ábrán (E, F) ábrázoljuk. Mint az az ábrákon található görbék lefutásából észlelhető, a hatóanyag felszabadulását a hatóanyag és a metilszilikongyanta viszonya szabályozza. 26,6 mg szilikongyanta óránként átlag 7,0 mg és 33,3 mg gyanta átlag 4,3 mg DL-1--(4-hidroxifenil)-2-metilaminopropánszulfát felszabadulását teszi lehetővé, mindkét esetben 100 mg hatóanyagból, 20 mg talkumból és a megadott mennyiségű szilikongyantából készült egy présdarabkára vonatkoztatva. Mint az az ábrákból észlelhető, az óránként felszabaduló mennyiségek közötti szóródás csekély. Ugyanez igaz a~ készítmények közötti eltérésre is. A hatóanyagnak ez az egyenletes felszabadulása tehát a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerformulázások egyik döntő előnye. . 3. példa Az 1. példában leírt módon préselt készítményeket készítünk, de metilszilikongyanta (NH 30) helyett ezúttal metilfenilpolisziloxángyantát (NH 11) használunk. 26,6 mg metílfenilpolisziloxángyanta alkalmazása esetén átlag 6 mg hatóanyag, ugyanezen gyanta 33,3 mg-ja esetén 2,6 mg hatóanyag, 40 mg gyanta esetén 0,9 mg hatóanyag szabadul fel óránként, amikor is a gyanta menynyiségét ismét présdarabkánként, vagyis 100 mg DL-l-(4-hidroxif enil)-2-metilaminopropánszulfátra vonatkoztatjuk. "4. példa A vizsgálati folyadék pH-értékének az 1. példában leírt módon előállított tablettákban jelenlevő DL-1 -(4-hidroxif enil)-2-metilaminopropánszulfát felszabadulására kifejtett hatásának jellemzésére 3 ..Half—Change"-módszerrel kapott értékeket —T mejyejsriéi i,3r-8,2 pH-változás kö-