165171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott hatású, szilárd halmazállapotú gyógyászati készítmények előállítására

vastag bevonatok biztosítják a hatóanyag hatásának időbeli elhúzódását. Fokozódó jelentőség- )• re tesznek szert azok azi eljárások, amelyeknél a hatóanyagot á test- és fezövetnedvekben oldhatatlan, vázba: ágyazzák be. A vázból a hatóanya- 5 gok diffúzip. útján oldójdnak ki. Hordozóvázak alapján történő haíóanyag-formulazás szintén ismert módszer. A 214 573 számú osztrák szabadalmi leírás (Abott-Laboratories) olyan eljárásra vonatkozik, amelynél a hatóanyagot egy 10 műanyaggal keverik össze, és ezt a keveréket zárt térben az adott műanyagot oldó illékony oldószer gőzével kezelik, míg a műanyag felülete meglágyul. A keveréket végül sajtolják. E szabadalmi leírás szerint használható műanya- 15 gok a metilakrilát és metilmetakrilát kopolimerjei, polietilén, polivinilácetát, polimetilmetakrilát és polimetilakrilát, illetve polimetilmetakrilát kopolimerjei. A 808 014 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban (bejelentő: Hässla AB) váz- 20 tabletták előállítására olyan módszert ismertetnek, ahol a, Vjazképző anyag lehet: polietilén, PVC, polivinilmetakrilát, polisztirol, polivinilácetát, valamint kopolimerek, illetve a felsorolt anyagok kopolimerizálható monomerjei. 25 Az 1467 861 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratból ismeretes organopolisziloxán elasztomerek, mint szilárd állapotú, szabályozható hatású hatóanyag-hordozók használatit. Ezek az elasztomerek általában 1,98 30 —2,02 egyértékű, esetenként halogénekkel szubsztituált szénhidrogéncsoportot tartalmaznak egy szilíciumatomra vonatkoztatva, és hő hatására vagy szobahőmérsékleten esetenként katalizátorok és/vagy töjttőajiyagok jelenlétében keményít- 35 hptők kivi Az 1063 309.számú Német Szövetségi Köztársaságrbeli közzétételi iratban szintén elasztikus, de; !„nem keményedő", hidegen formázható organopolisziloxánokat írnak le, mint oldó- és beágyazó anyagokat illat- és hatóanya- iSt gok számára. Az 1068 863 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratban említést tesznek például oxidációra érzékeny vitaminokat tartalmazó tabletták tartósításáról, amikor is a vitami- *5 nokat e célra alkalmas anyagokba ágyazzák be, az anyagok kőzött felsorolják a szilikongyantáfeat is, azonban a hatóanyagok széteséséről nem tesznek említést. A burok-, beágyazási vagy bevonateljárással előállított készítmények hátránya 50 az, ho<*y a második dózisnak a béltraktusban történő felszabadulása a bevonatok széttörésétől va^y felnyitődásátől, illetve feloldódásától függ. Mivel a bevonatok széttörése vagy a pH-tól vagy a béHraktusban jelenlevő bizonyos enzimek mű- 55 ködösétől függ, a kívánt hatás elérésére előfeltétel, hogy a késleltetendő második dózis megfelelő Időben érkezzen a béltraktusba és ott valóban a szükséges körülmények uralkodjanak, ami gyakran nem biztosított. További hátrányként 60 jelentkezik a hatóanyag lépcsős felszabadulása a kívánatos folyamatos felszabadulás helyett, továbbá az ilyen készítmények előállítására alkalmazott technológia bonyolultsága. 66 1 A védőbevonatoknak a rétegvastagság'függvényében történő késleltetett oldódása, .illetve széttörése függ továbbá az emésztőtraktus nedvtartalmától és az emésztőtraktusban jelénlevő enzimektől, zsíroldó és emulgeáló anyagoktól, melyek hatása esetleg a bevonóanyagok túl, gyors iéoldödasához, illetve feloldódásához vezet, miáltal a kívánt nyújtott hatás kérdésessé válik. Technológiai szempontokát figyelembe'Véve, hatóanyagok, illetve készítmények kontrollálható és reprodukálható bevonása meghatározott rétegvastagságú bevonatokkal igen bonyolult eljárás. A 214 573 számú osztrák szabadalmi leírásban (bejelentő Abott-Laboratories) leírt eljárás hátránya az, hogy a keverék oldószergőzökkel történő kezelése esetén pontos munkafeltételeket szükséges betartani reprodukálható eredmények elérésére és a részecskék túl szilárd bevonásának elkerülésére. A 808 014 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban (bejelentő: Hässle AB) leírt eljárás hátránya az, hogy a vázszerkezet kialakulására a sajtolási nyomás jelentős befolyással bír. Másrészt a sajtolás után az anyagot részben óvatos hevítésnek kell alávetni, hogy a hatóanyag kívánt félszabadulása elérhető legyen. Kísérletekkel kell eldönteni az adott esetben alkalmazható előállítási módszert, könnyen oldódó hatóanyagoknál ugyanakkor meglehetősen nagy mennyiségű műanyagra van szükség. A fenti leírás adatai szerint gyakran szükséges a hatóanyagokat szokásos módszerekkel granulálni. További hátrányként jelentkezik, hogy a hatóanyag felszabadulását a vázképző anyag részecskemérete nagymértékben befolyásolja. Utóbbi hátrányok jelentkezhetnek bizonyos mértékig polietilénnel előállított mátrixtablettáknál is. [lonescu-Stoian, P. Florea. V., Aizan. D. és mások: Farmacia (Bukarest) 12 (1964), 711—718; lonescu-Stoian P., Flora, V. és Boucait N.: Acta pharmac. jugosl. 15 (1965), 33—39, 41—46; lonescu-Stoian, P.: Ann. pharmac. franc. 24 (1966), 367—370.] Végül megjegyezzük, hogy a fentiekben ismertetett eljárásokénál vázképzőként a fiziológiai összeférhetőség miatt csak meghatározott műanyagok alkalmazhatók, valamint az összeférhetőség különösen nagy problémát jelent az előállításhoz használt töltőanyagoknál és a polimerizációs katalizátoroknál. A 1 467 861 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli közrebocsátási iratban és az 1 063 309 sz. Nemet Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratban leírt eljárásoknál a vázképzésre a szilícium bifunkciós vegyületeiből szilándiolokon át lánc vagy gyűrű formájú kondenzátumokat képző vegyületeket alkalmaznak. Ilyen szilikonkaucsukok a nyújtott hatást illetőleg perorálisan nem alkalmazhatók, mivel a hatóanyagok olyan erősen vannak bezárva, hogy felszabadulásuk több héten keresztül elhúzódik. [Rosemann, T. J. és Higuchi, W. I.: J. pharmac. Sei. 59 (1970), 353.]* A találmány szerint elsősorban perorálisan alkalmazható hatóanyag-formulázás előállítására olyan eljárást dolgoztunk ki, amelynél a formu-