165163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-4-hidroxi- 7,8-dihidro-7,7- dimetilpteridin-vegyületek szintézisére

3 165163 4 éspedig vizes vagy — előnyösen emulgeált — nemvizes közegekkel, végül készíthetünk kenőcsöket is. A parenterális használatra szánt készítményeket sterilen készítjük, és hermetikusan zárt edényekben hozzuk forgalomba. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszereket a gyógyszerészeiben alkalmazott módszerekkel készítjük el a szokásos hígítószerek, oldószerek, pufferok, ízesítő-, kötő-, diszpergáló-, felületaktív, sűrítő-, sikosító- és bevonatanyagokkal, továbbá konzerváló és antioxidáns adalékokkal, valamint kenőcsalapokkal és más hasonló segédanyagokkal. A találmány szerinti (II') álalános képletű vegyületek legkisebb szénatomszámú homológját, a 6-metilvegyületet Pfleiderer és Zondler módszerével [Chem. Ber. 99, 3008 (1966)] lehet előállítani 3-amino-3-metil-butan-2-on-hidrojodid és 2-amino-4-klór-6-hidroxi-5-nitro-pirimidin reakciója és a kapott termék reduktív gyűrűzárása útján. Az aminoketon előállítása azonban meglehetősen nehéz feladat, minthogy nem kívánatos intermedier származékként egy robbanásveszélyes azid keletkezik. Az aminoketon-előállítás ezért költséges, és az egész eljárás utolsó lépései sok tekintetben kedvezőtlenek. Az aminoketon ugyanis önkondenzációra hajlamos, és ekkor nagyszámú melléktermék keletkezik, ami természetesen az előállítani kívánt pteridin hozamának csökkenésével jár. A Z szubsztituensként rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek, különösen a gyűrűrendszerhez kapcsolva metiléncsoportot vagy hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek szintézisére újszerű eljárást találtunk. Eljárásunkban intermedierként egy (IV) általános képletű vegyületet, illetve egy lépéssel előbb egy (V) általános képletű vegyületet használunk. A (II) általános képletű vegyületeket ezekből az intermedierekből az A reakcióvázlaton bemutatott úton állítjuk elő. A (IV) általános képletű vegyületek és az (V) általános képletű vegyületek egyaránt újak, kivéve azokat, amelyekben a Z szubsztituens metilcsoport. A (II) általános képletű vegyületet a (IV) általános vegyületű képletből legelőnyösebben reduktív gyűrűzárással állítjuk elő. Ezt oly módon hajtjuk végre, hogy olyan redukálószereket használunk, amelyek a nitrocsoportot redukálni képesek a molekula más részeinek érintése nélkül. így a reakciót célszerűen katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük palládium-csontszén, platina vagy Raney-nikkel katalizátorral, legelőnyösebben azonban nátriumditionittal redukálunk. Az utóbbi reagens olcsó, gyors reakciót biztosít és felhasználása esetén nincs szükség sem hidrogénfonásra, sem katalitikus reagensekre. A reduktív gyűrűzárást széles határok között változó körülmények mellett hajthatjuk végre. A pH-t és az oldószert az alkalmazott redukálószernek megfelelően állítjuk be, illetve választjuk meg. Nátriumditionitos redukció és Raney-nikkel katalizátoros hidrogénezés esetén a reakciót előnyösen lúgos közegben végezzük. A (II) általános képletű vegyülethez vezető reduktív gyűrűzárást más módon úgy végezzük, hogy előbb a (IV) általános képletű vegyületet egy savval, előnyösen egy nem túl erős savval reagáltatjuk és a kapott (III) általános képletű intermedier ketonvegyületet elkülönítjük a reakcióelegyből. A (III) általános képletű vegyületet ismert módszerekkel, például, átkristályosítással tisztíthatjuk. A reakcióhoz használhatunk például egy szerves savat, így trifluorecetsavat vagy benzolszulfonsavat vagy egy szervetlen savat, 5 célszerűen egy híg szervetlen savat, például sósavat vagy kénsavat. A (III) általános képletű vegyületet azután a fent leírt módon reduktív gyűrűzárásnak vetjük alá, amikor is a reakció feltehetően a diaminopirimidin intermedieren keresztül zajlik le. 10 Az új (IV) általános képletű pirimidin-ketoximok könnyen előállíthatók az (V) általános képletű vegyületekből vagy azok sóiból, ha ezeket a vegyületeket a könnyen beszerezhető 2-amino4-halogén-6-hidroxi-5-nitro-pirimidinek egyikével reagáltatjuk. Célszerűen 15 azt a reagenst választjuk, amelynek halogénszubsztituense klóratom, de használhatjuk a szubsztituensként bróm-, jód- vagy fluoratomot tartalmazó vegyületeket is. Az (V) általános képletű vegyületet általában egy savaddíciós sója, célszerűé hidrohalogenidje, 20 előnyösen hidrokloridja alakjában használjuk. A reakciót előnyösen egy savmegkötőszer, például egy gyenge bázis, mint nátriumkarbonát, nátriumacetát vagy egy tercier amin, mint trietilamin jelenlétében hajtjuk végre. 25 Az (V) általános képletű vegyületet vagy annak sóját egy (VI) általános képletű nitrozohalogenid, célszerűen a klorid és ammónia reakciója útján állítjuk elő oldatban. Előnyösen úgy járunk el, hogy az alkanolos, például metanolos reakcióelegyen am-30 móniagázt vezetünk át és így megakadályozzuk a csapadék képződését a reakció közben. A (VI) általános képletű vegyületet a megfelelő nitrozilhalogenidből, például nitrozilkloridból állítjuk elő addíciós reakció útján. A reagens a kereskedelemben beszerez-35 hető vagy in situ állítjuk elő például egy nitrozálószerből tömény halogénhidrogénsawal. Nitrozálószerként előnyösen izoamilnitritet vagy metilnitritet használunk. Az utóbbi reakciókat a B reakcióvázlaton szemléltetjük. A (VI) és (VII) általános képletekben 40 X jelentése azonos Z fent definiált jelentésével, azzal a kivétellel, hogy X ezen kívül észtercsoport, például egy-CH2 O—

CO—R általános képletű acilésztercsoport is lehet, mely utóbbi esetben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. A (VII—V) általános képletű vegyüle-45 tek közötti reakciósorozatot különösen könnyen végrehajthatjuk, ha X szubsztituens hidroximetil-csoport. A (VI) általános képletű intermedier vegyületek új vegyületek, kivéve az X szubsztituensként metilcso-50 portot tartalmazó vegyületet. Az olyan (VII) általános képletű vegyületeket, ahol X szubsztituens hidroximetil-csoport vagy annak egy észtere, többféle módon állíthatjuk elő. Előnyösen az alábbiak szerint járunk el. 55 a) X szubsztituensként hidroximetil-csoportot tartalmazó származékok (VIT általános képletű vegyületek) előállítása: 1. A megfelelő (IX) képletű savat egy erős redukálószerrel, például egy szerves fémhidriddel, mint 60 litium-alumínium-hidriddel vagy előnyösen nátriumdihidro-bisz-2-metoxietoxi-alumináttal redukáljuk. 2. A (VIII) képletű 3-metil-3-hidroxi-but-l-ént bórsavval a termodinamikailag stabilabb alkohollá, vagyis a (VII') képletű vegyületté rendezzük át. 65 b) X szubsztituensként acilésztercsoportot, mint 2