165158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás /1-/p-klór-benzoil/-2-metil-5-metoxi-indol-3-il/-acetoxi-ecetsav és e vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - gyulladásgátló
9 165158 10 1 mg magnézium-sztearát 150 mg Végbélkúp készítésére az alábbi anyagokat alkalmazzuk: 50 mg (I) képletű hatóanyag 1950 mg kemény zsír 2g A találmány szerint előállítható (I) képletű vegyületet a gyógyászatban a reumás típusú megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerekben használhatjuk fel hatóanyagként. Orális -beadás céljaira például adagonkénti 15 mg vagy 30 mg hatóanyag-mennyiség alkalmazható, napi kétszeri vagy háromszori beadással. Végbélkúpokban a hatóanyag mennyisége kúponként például 50 mg lehet. Helyi kezelés céljaira félfolyékony vagy folyékony készítményeket használhatunk, 2-5% hatóanyag-tartalommal. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa a) [1 -(p-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il]acetoxiecetsav-benzilészter. 5 g (0,016 mól N1 -(p-metoxi-fenil)-p-klór-benzhidrazid-hidrokloridot és 4,75 g (0,018 mól) levulinoiloxi-ecetsav-benzilésztert 25 ml jégecetben 3 óra hosszat melegítünk 80 °C hőmérsékleten. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot kloroformban oldjuk és az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel történő kirázás útján semlegesre mossuk. Az elkülönített kloroformos oldatot szárítjuk és alumínium-oxidon kromatografáljuk; az eluátumot bepároljuk és a maradékként kapott viszkózus olajhoz étert adunk a cím szerinti termék kikristályosítása céljából. Az így kapott termék 94-95 °C-on olvad; hozam: 4,1 g (50,7%). b) [l-(p-Klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-ilacetoxij-ecetsav. 25,4 g (0,050 mól) [l<p-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-acetoxi]-ecetsav-benzilésztert 400 ml jégecetben oldunk, 2,0 g palládiumos aktívszénkatalizátort adunk hozzá és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel körülbelül 1 óra alatt fejeződik be, ekkor a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük és a kapott terméket petroléter hozzáadása útján kikristályosítjuk. Az így kapott cím szerinti termék (mikro-Kofler-tömbön meghatározva) 149,5 - 150,5 °C-on olvad; hozam: 19,4 g (93%). Elemzési adatok: a C2 i Hi 8 C1N0 6 képlet alapján számított: C = 60,72%; H = 4,36%; Cl =8,52%; N = 3,36%; talált: C = 61,36%; H = 4,39%; Cl = 8,43%; N = 3,39%. A fenti vegyület nátriumsóját oly módon állítjuk elő, hogy a szabad sav metanolos oldatát nátrium metanollal készített oldatával titrálva semlegesítjük. 2. példa a) [ 1 -(-p-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-ilacetoxij-ecetsav-benzilészter. 5,2 g p-metoxi-fenilhidrazint 25 ml jégecet és 90 ml víz elegyében szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten, keverés közben lassan hozzáadunk 10 g levulinoiloxi-ecetsav-benzüésztert. Az elegyet további 1 óra hosszat keverjük, majd toluollal kirázzuk, a toluolos oldatot elkülönítjük, vízzel sem-5 legesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 15,1 g levulinoiloxi-ecetsav-benzilészter-(p-metoxi-ferül)-hidrazont kapunk barnás olaj alakjában, ezt a nyers terméket nem tisztítjuk, hanem 25 ml abszolút piridinben oldjuk, 100 ml étert adunk hozzá, majd 0 10 C hőmérsékletre hűtjük és nitrogén bevezetése közben 8,7 g p-klórbenzoil-klorid 50 ml éterrel készített oldatát adjuk a lehűtött elegyhez. A reakcióelegyet azután további nitrogén-bevezetés közben 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásá-15 val, majd vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Nyers termékként 19 g mennyiségben kapjuk a levulinoiloxi-ecetsav-benzilészter N2 -(p-klórbenzoü)-N2 -(p-metoxi-fenii)-hidrazánját. Ezt a nyers -terméket további tisztítás nélkül használjuk fel 20 a következő reakciólépésben, oly módon, hogy 75 ml jégecetben oldjuk és az oldatot 5 óra hosszat melegítjük 80 °C hőmérsékleten. A jégecetet ezután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. Ily módon 11% 25 termelési hányaddal (a kiindulási anyagként alkalmazott hidrazinvegyületre számítva) kapjuk az [l-(p- klór-benzoil) -2-metil-5-metoxi-indol-3-il-acetoxi]-ecetsav-benzilésztert. 30 b) [l-p(-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-ilacetoxi]-ecetsav. 50,6 g (0,1 mól) [l-(p-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-acetoxi]-ecetsav- benzilésztert 300 ml abszolút "dimetil-formamidban, 5 g 5%-os palládiumos 35 aktívszén-katalilátor hozzáadásával 20 °C hőmérsékleten 15 percig hidrogénezünk; a számított mennyiségű hidrogén felvétele ez alatt megtörténik. A hidrogénezés útján kapott reakcióterméket kovaföldszűrőrétegen keresztül leszűrjük és a szűrlethez a 40 kezdődő zavarosodásig vizet adunk. Körülbelül 200 ml víz szükséges erre a célra; a víz-hozzáadás befejezése után az elegyet 5 °C hőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A kapott kristályos terméket leszívatással szűrjük: a kapott terméket vízzel mossuk és vákuum-45 ban megszárítjuk. Ily módon 39 g [l-(p-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-acetoxi]-ecetsavat kapunk (az elméleti mennyiség 94%-a). A kapott vegyület 148-149 °C-on olvad (Mettler-készülékkel meghatározva.). 50 3. példa 180 g (0,503 mól) l-(p-klór-benzoü)-2-metü-5-metoxi-indol-3-il-ecetsavat 900 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz 35 g porrádörzsölt 55 vízmentes kálium-karbonátot adunk és az elegyet 45 percig keverjük 50 °C hőmérsékleten. Ezután 128 g (0,558 mól) brómecetsav-benzilésztert adunk hozzá és az elegyet 50 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A dimetil-formamidot ezután vákuumban 60 elpárologtatjuk, a maradékot kloroformban oldjuk, vízzel többször mossuk, az elkülönített kloroformos oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd alumínium-oxidon kromatografáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot alkoholból átkristályosít-65 juk. Az így kapott [l-(p-klór-benzoil)-2-metil-5-met-5
