165158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás /1-/p-klór-benzoil/-2-metil-5-metoxi-indol-3-il/-acetoxi-ecetsav és e vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - gyulladásgátló

165158 11 12 oxi-indol-3-il-acetoxi]-ecetsav-benzilészter 93—94 °C-on olvad; hozam: 81% A kapott benzilésztert az 1. vagy 2. példában leírt módon alakítjuk át a megfelelő szabad savvá. 5 4. példa 1,83 g (0,005 mól) (2-metil-5-metoxi-indol-3-ilacetoxQ-ecetsav-benzilésztert 5 g (0,022 mól) szénsav-monoetilészter-(p-klór-benzoesav)-vegyes anhidrid és 0,1 ml trietil-amin hozzáadásával lassan 10 120-130 °C hőmérsékletre (fürdő-hőmérséklet) melegítünk. A széndioxid-fejlődés befejeződése után, ami körülbelül 30 percet vesz igénybe, az elegyet lehűtjük, etilacetátban oldjuk, az oldatot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az elkülönített szer- 15 ves oldószeres fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, a szűrletet betöményítjük és éter hozzáadása útján a terméket kikristályosítjuk. Ily módon 0,7 g [l-(p-klór-benzof>2-metil-5--metoxi-indol-3-il-acetoxi]-ecetsav-benzilésztert (az elme- 20 leti hozam 28%-a) kapunk, amely 93-94 °C-on olvad. Az így kapott benzilésztert az előző példákban említett módon alakítjuk át a megfelelő szabad savvá. 5. példa 25 0,51 g nátrium-hidrid 20 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 1,84 g (2-metil-5-metoxiindol- 3-il-acetoxi)-ecetsav-benzilészter 19 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk, az elegyet nitrogén-légkörben, 0°C hőmérsékleten 20 percig kever- 30 jük, majd 1,19 ml p-klór-benzoil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet nitrogén-légkörben, 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd 115 ml éter, 115 ml jégecet és 230 ml jeges víz keverékébe öntjük. A rétegeket szétválasztjuk, a vizes 35 fázist éterrel többször kirázzuk, az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 1,7 g nyersterméket kapunk; ezt szilikagélen, ciklohexán és jégecet 3:1 arányú elegyével történő kromatografálással tisztítjuk. így 40 0,3 g [1-(p-klór-benzoil)- 2-metil-5-metoxi-indol-3-ilacetoxij-ecetsav-benzilésztert (az elméleti hozam 11,9%-a) kapunk, amely 92-94 °^C-on olvad. A fenti módon kapott észtert az előző példákban leírt módon alakítjuk át a megfelelő szabad savvá. 45 A fenti eljárás során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (2-metil-5-metoxi-indol-3-il-acetoxi)-ecetsav benzilésztert az alábbi módon állítjuk elő: 225 g 92%-os 4-metoxi-fenilhidrazin-hidrokloridot és 347 g levulinoiloxi-ecetsav-benzilésztert 1,3 liter jégecetben szuszpendálunk és a szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 napig keverjük. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét lassan 50 °C-ra emeljük és az elegyet további 3 óra hosszat keverjük. A jégecetetet azután legnagyobb részt ledesztilláljuk vákuumban a reakcióelegyből, a maradékot pedig jeges vízbe öntjük. A vizes fázist toluollal többször extraháljuk, a toluolos kivonatokat egyesítjük, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot vákuumban molekuláris desztillációnak vetjük alá. Ily módon 328 g (2-metil-5-metoxi-indol-3-il-acetoxi)-ecetsav-benzilésztert (az elméleti hozam 74%-a kapunk, amely 0,001 mmHg nyomáson 210 °C-on forr. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) képletű új [l-(p-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il]-acetoxi-ecetsav és gyógyszerészeti szempontból elfogadható bázisokkal képezett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy [l-(p-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il]-acetoxi-ecetsav-benzilésztert hidrogénezéssel, önmagában ismert módon a megfelelő szabad karbonsavvá hasítunk és kívánt esetben az így kapott szabad savat valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható bázissal képezett sóvá alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése, főként gyulladásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű [l-(p-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi- indol-3-il]-acetoxi-ecetsavat vagy ennek valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható bázissal képezett sóját önmagukban ismert gyógyszerészeti vivőanyagok és segédanyagok, előnyösen simítószerek, kötőanyagok, töltőanyagok, a szilárd készítmények szétesését elősegítő adalékok és/vagy tapadásgátlószerek hozzáadásával orális, parenterális vagy helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítménnyé készítjük ki. 5 lap rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 75-1840 - Dabasi Nyomda, Budapest - Dabas Felelős vezető: Földes Gvörev ieazeató