165149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dimer-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
165149 3 kapto-l,3,4-triadiazol és egy II általános képletű vegyület - ahol R1 jelentése megegyezik az I általános képletnél megadottal - vagy II altalános képletű vegyület egy 3-helyzetben reakcióképes származéka, valamint egy III általános képletű vegyület — ahol R2 jelentése megegyezik az I általános képletnél megadottal — vagy a III általános képletű vegyület egy 3-helyzetben reakcióképes származéka reagáltatása útján állítjuk elő. A II vagy III általános képletű vegyület 3-helyzetben reakcióképes származékának nevezzük azokat a vegyületeket, amelyek tiol-csoporttal szubsztituciós reakcióba lépő csoportot tartalmaznak. Ilyen például a 3-acetoxi-metil-csoport acetoxi gyöke. A 3-helyzetben lehetnek szubsztituált acilcsoportok is, ezek lehetnek például hidroxil-, haloacetoxi-, propioniloxi-, vagy tiol-csoportokkal vagy halogénekkel, így brómmal, jóddal vagy fluorral szubsztituálva. Az I általános képletű cefalosporinok előállítására szolgáló eljárás a 4. ábrán vázolt reakciókat foglalja magába. A 4. árán a k épletekben R3 jelentése megegyezik R1 jelentésével, kivéve azt az esetet, ha R1 hidrogénatomotjelent, és R4 jelentése megegyezik R 2 jelentésével, kivéve azt az esetet, ha R2 hidrogénatomot jelent. Az I általános képletű cefalosporinok, így az la, le és Id vegyületek is előállíthatók például a következő műveleti lépésekben: (a)-(e) lépés, (d) lépés, (a)-(f) lépés, (c) lépés, (b)-(g) "lépés, (d)-(h) lépés." A 4. ábrán ábrázolt V, II, III, IIa, IV, IVa, la, Id és le általános képletű vegyületek lehetnek fémsóik formájában, így alkothatnak sót például a következő fémekkel: kálium, nátrium, kalcium, alumínium, magnézium és ammóniumgyök.,Sót képezhetnek továbbá aminokkal, így trimetil-aminnal, trietil-aminnal, tributil-aminnal, triamil-aminnal és piridinnel. A fent felsorolt vegyületek jelen lehetnek észtereik, előnyösen könnyen hidrolizálható észtereik formájában, így például metil-, etil-, benzil-, metoxi-benzil-, nitro-benzil-, fenil-, nitro-fenil-metoxi-fenil-, benzhidril-, triklór-etil-, trimetil-szilil- vagy metilszulfonil-etilészterük alakjában. Az (a)—(e)i műveleti lépés IV általános képletű vevegyületének megfelelő intermedier terméket a (d) műveleti lépésben általában nem különítik el a reakcióelegytől, azonban ugyanazon a reakciók végbemennek. Ezért a (d) műveleti lépés lényegében azonos az (a)—(e)müveleti lépéssel. Hasonlóan a (c), (i) és (m) műveleti lépések lényegében azonosak az (a)—(f) vagy (b)-(g), illetve megfelelően a (b)-(h) műveleti lépéssel. Az (a) és (b) lépésekben az V általános képletű vegyületet mintegy 0,5-2-mól, előnyösen 0,5-1 mólekvivalens II vagy IIa általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A további műveleti lépéseknél a kiindulási vegyületek mólaránya nagyrészt tetszés szerinti, és általában az egyeik kiindulási vegyület mólaránya mintegy 0,2-0,5 értékű a másik kiindulási vegyülethez képest. Az (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) és (i) műveleti lépéseknél a reakció oldószer jelenlétében megy végbe. Ilyen oldószerek például az alkoholok, így a metanol, etanol, propanol és magasabb szénatom-4 számú alkoholok, a ketonok, így az aceton, metiletil-keton, metil-izobutil-keton, továbbá a dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, dioxán, kloroform, diklórmetán, diklór-etán és más szerves oldószerek, melyek 5 a kívánt reakciót nem gátolják. Az oldószerek közül az erősen polárosak bizonyulnak különösen előnyösnek. Víz önmagában vagy más hidrofil oldószerrel keverve szintén használható oldószerként. A reakcióelegy pH értékét 2 és 10 közé, előnyösen 4 és 8 közé 10 célszerű beállítani. E célból megfelelő pufferek, így például nátrium-acetát adható a reakció elegyhez. A reakció hőmérséklete általában nem haladja meg az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékletet, így előnyösen 0 C° és 120 C°, még 15 előnyösebben 30 C° és 100 C° között választjuk meg a reakció hőmérsékletét. A reakcióidő néhány perctől néhány óráig terjed az előállítani kívánt la, Ic, I, IV vagy IVa általános képletű vegyület jellegétől függően. Általában olyan nagyságúra választjuk, hogy az 20 előállítani kívánt termék maximális termelési hányada biztosított legyen. így a reakcióidő előnyösen 1—12 óra, még előnyösebben 2-6 óra. Egyes esetekben a kapott reakcióelegyet alacsony hőmérsékleten és csökkentett nyomáson betöményít-25 hetjük. Ezt követően a reakció során használt szerves oldószert ledesztilláljuk. A megmaradt folyadékot savval kezeljük, míg kémhatása savas nem lesz, majd extraháljuk valamilyen szerves oldószerrel, így például etilacetáttal, butanollal, kloroformmal vagy valamely 30 más hasonló jellegű anyaggal. Ezt követően a szerves oldószert csökkentett nyomáson és alacsony hőmérsékleten újból ledesztilláljuk,, míg az előállítani kívánt cefalosporin nyers pórjához nem jutunk. Az így kapott termék megfelelő módszerrel káli-35 um-, nátrium- vagy szerves aminnal alkotott sóvá alakítható. Az így kapott sók vízben oldódnak, így nagymértékben hasznosíthatók mint baktériumok ellen hatásos anyagok a legkülönbözőbb területeken. Az I általános képletű cefalosporinok baktériumel-40 lenes spektrumát az alábbi I táblázatban adjuk meg. Érdekes módon megállapítható, hogy az olyan I általános képletű vegyületek, amelyeknél R1 és R 2 jelentése eltérő, mint például az I táblázatban a J és K jelzésű vegyületek, szélesebb körben hatékonyak bak-45 tériumok ellen mint a kiindulási, csak R1 vagy R 2 csoportot tartalmazó cefalosporin monomerek. Az I általános képletű cefalosporinokat gyógyszerként általában orálisan vagy injekciók formájában alkalmazzák, az ismert cefalosporin készítményekhez 50 hasonlóan. Dózisuk és adagolási rendjük az R1 és R 2 csoportok jellegétől függően változhat. Orálisan alkalmazva őket napi hatásos dózisuk felnőtt embernél mintegy 0,15—1,0 g 4—6 óránként. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről 55 megvilágítjuk. 1. példa a) 7-(izo-borniloxikarbonilamino)-cefalosporánsav 20 térfogatrész vízben, 2,72 súlyrész 7-amino-cefa-60 losporánsavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 2
