165128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített -4-fenil-2(1H)-kinazolinonok előállítására
165128 3 Az oldal bepárlása után visszamaradó félig szilárd anyaghoz 25 ml vizet és 50 ml toluolt adtunk, majd a toluolos fázist elválasztottuk, és 10%-os nátriumhidroxid-oldattal és utána vízzel semlegességig mostuk. A toluolos fázist csökkentett nyomáson bepárolva olajat kaptunk, ezt 50 ml etilacetátból átkristályosítva 11,3 g 137-140 C°-on olvadó l-izopropil-7-metil-4-fenil-2 (lH)-kinazoninon maradt vissza. A kitermelés tehát a találmány szerinti új eljárással több, mint 80%. B) 6,3 g (0,025 mól) 2-N-izopropilamino-4-metilbenzofenont és 15 g (0,25 mól) karbamidot 75 ml (0,76 mól) etilacetáttal keverve visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraltunk. A vékonyréteg-kromatográfiai elemzés szerint a keverékben gyakorlatilag csak a változatlan kiindulási anyagok voltak jelen. C) 13 g(0,05 mól) 2-N-izopropilamino-4-metil-benzofenon, 11 g 0,06 mól) p-toluolszulfonsav, 30 g (0,5 mól) karbamid és 200 ml (1,9 mól) toluol keverékét visszafolyatás közben 4 óra hosszat forraltuk. Vékonyréteg-kromatografálással megállapítottuk, hogy a reakciókeverék gyakorlatilag a kiindulási benzolfenon teljes mennyiségét tartalmazta, a kívánt kinazolinon nyomokban sem volt jelen. Az A) kísérletet a találmány szerinti eljárás körülményei között hajtottuk végre. A B) kísérletben ugyanazokat a kiindulási anyagokat egy iners szerves oldószerben, etilacetátban reagáltattuk forralás közben egymással. A C) kísérletet p-toluolszulfonsav jelenlétében toluolban hajtottuk végre. Az eredményből kitűnik, hogy a találmány szerinti előnyös reakciókörülmények között elfogadható reakcióidő alatt csak a találmány szerinti eljárás vezet a kívánt célhoz. Armarega fent említett eljárásában az aminobenzofenon ciklizálását feleslegben jelenlevő karbamiddal 150 C° fölött végzi. Csak ilyen magas hőmérsékleten sikerül kellő kitermelést elérni, és fennáll az olvadék megdermedésének veszélye. A találmány értelmében az új eljárás szerint az I általános képletű l-alkil-4-fenil-2(lH)-kinazolinonokat úgy állítjuk elő, hogy egy III általános képletű 2-aikilamino-benzofenont —ebben a képletben Rl5 R2 , R 3 és R 4 ä fenti jelentésűek — legalább 80 C°-on és egy 2-4 szénatomos karbonsav jelenlétében, 1 mól III általános képletű vegyületre vonatkoztatva legalább 3 mól karbamiddal reagáltatunk. Az eljárást célszerűen úgy végezzük, hogy a karbamid mólaránya a III általános képletű vegyületre vonatkoztatva 3:1 és 20:1 között, előnyösen 4:1 és 15:1 között, főleg 5:1 és 10:1 között van. Karbonsavként célszerűen ecetsavat vagy propionsavat, előnyösen jégecetet használunk, éspedig 1 mól karbamidra vonatkoztatva legalább 2 mól, előnyösen 4—12 mól mennyiségben. Az eljárást célszerűen 80 és 160C° között, előnyösen 100 és 130 C° között, célszerűen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén végezzük. A reakciókeverékhez célszerűen a további reagenseket, például p-toluolszulfonsavat is adhatunk. A műveletet előnyösen addig folytatjuk, amíg a III általános képletű vegyület teljes mennyisége el nem fogy, ami például vékonyréteg-kromatografálással ellenőrizhető; 4 a reakcióidő eszerint például 1 és 20 óra között lehet. A kapott I általános képletű vegyületek ismert módon elválaszthatók és tisztíthatók. 5 A III általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy ismert módon előállíthatók. Az I általános képletű vegyületek ismert gyógyszerek és gyulladásgátló hatásúak. A következő példákban valamennyi hőmérsékleti 10 adatot Celsius-fokban adunk meg. 1. példa 1 -Izopropil-4-fenil-7-metil-2( 1 H)-kinazolinon 3,036 kg 2-N-izopropilamino-4-metil-benzofenon, 15 5,28 kg karbamid és 30,6 kg jégecet keverékét 4,5 órán át visszafolyatás közben (115°-on) forraljuk. A reakciókeveréket ezután vákuumban addig koncentráljuk, amíg ecetsw távozik, utána 50°-ra hűtjük, és 15,6 kg kloroformban oldjuk. A kapott oldatot 20 szobahőmérsékletre hűtjük, és vízzel mossuk. A kloroformos réteget vízzel mossuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat etilacetátból kristályosítva 2,75 kg 140—141° olvadáspontú l-izopropil-4--fenil-7-metil-2(lH)-kinazolinont kapunk. Az anya-25 lúgot bepároljuk, lehűtjük, és vízzel mossuk, mire további 0,17 kg ugyancsak 140—141° olvadáspontú termékhez jutunk. Az összes hozam 87,7%. 2. példa 30 l-Izopropil4-fenil-7-metil-2(lH)-kinazolinon 12,7 g 2-N-izopropilamino-4-metil-benzofenon, 25 ml jégecet, 12,3 g karbamid és 2,3 g p-toluolszulfonsav keverékét visszafolyatás közben addig forraljuk, amíg vékonyréteg-kromatografálással már nem mutat-35 ható ki átalakulatlan benzofenon. Ezután az ecetsavat le desztilláljuk, a reakciókeverékhez vizet és kloroformot adunk, majd ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. A kloroformos réteget vízzel mossuk, a kloroformot ledesztilláljuk, mire olajos maradékot kapunk. 40 Ezt etilacetátból kristályosítva és a kristályokat éterrel mosva 140—141° olvadáspontú l-izopropil-4-fenil-7-metil-2(lH)-kinazolinont kapunk. A hozam 70— 80%. 45 3. példa Az 1. vagy 2. példa szerinti eljárással egyenértékű mennyiségű megfelelő aminobenzofenont használva a következő vegyületekhez jutunk: a) l-Metil-4-(4-klórfenil)-2( lH)-kinazolinon. 50 Olvadáspontja 122-123°. Kitermelés: 65-75%. b) 5,7-Dimetil-1 -izopropil-4-fenil-2( 1 H)-kinazolinon. Olvadáspontja 145-147°. Kitermelés: 70-80%. c) 1 -Izopropil-4-(4-metilfenil)-2( 1 H)-kinazolinon. Olvadáspontja 138-140°. Kitermelés: 75-80%. 55 d) 6,7-Dimetil-4-fenil-l-propargil-2(lH)-kinazohnon. Olvadáspontja 170-180°. Kitermelés: 70-80%, e) 1 -Etil-6-trifluormetil-4-fenil-2( 1 H)-kinazolinon. Olvadáspontja 214-215°. Kitermelés: 65-75%. f) 1 - Etü-6-nitro-4-fenil-2( 1 H)-kinazolinon. 60 Olvadáspontja 214-215°. Kitermelés: 60-70%. 2
