165127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-(spiro [indán-1,3'-pirrolidin]- 1'-IL)-P- fluorbutiofenonok előállítására

165127 9 liter vízmentes etanolban 45 g Raney-nikkelt adunk, és 5 literes autoklávban 30 óra hosszat 80°-on és 80 att hidrogéngáz nyomáson hidrogénezzük. Lehűtés után a katalizátort kiszűrjük, rotációs bepárlón besűrítjük, a visszamaradó világossárga olajat 1,5 liter kloroformban feloldjuk, és 25 ml 2 n sósavval, 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és 100 ml vízzel mossuk. A kloroformos fázis bepárlása után visszamaradó 3-fenil-5-oxo-3-pirrolidinilecetsav-etilésztert éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. Olvadáspontja 49-51° (etilacetát és petroléter elegyéből). e) 195 g 3-Fenil-5-oxo-3-pirrolidinilecetsav-etilésztert 200 ml víz, 47 g nátriumhidroxid és 750 ml etanol keverékében szobahőmérsékleten keverés közben feloldunk. Szobahőmérsékleten való 1 órás állás után a 3-fenil-5-oxo-3-pirrolidinilecetsav nátriumsója kikristályosodik. Feloldjuk 600 ml vízben, és jeges hűtés közben körülbelül 600 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk, amikor is a 3-fenil-5-oxo-3-pirrolidinilecetsav kristályosan kiválik. Olvadáspontja 186— 188° (etanolból)." f) 200 g polifoszforsavat 160°-ra melegítünk, keverés közben gyorsan hozzáadunk 20 g 3-fenil-5-oxo-3-pirrolidinilecetsavat, és a keveréket 5 percig ezen a hőmérsékleten hagyjuk, majd lehűtjük és 800 g jégre öntjük, 10 ízben 150-150 ml kloroformmal extraháljuk, és a kloroformos fázist vákuumban besűrítjük. A visszamaradó spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-3,5'-diont, amely eldörzsölés és beoltás hatására kikristályosodik, 70—80 ml etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 152-153°. g) Soxhlet-készülékbe 17,1 g lítiumalumíniumhidridet mérünk be 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 600 ml vízmentes benzolban. 30 g redukálandó spirofindán-l,3'-pirrolidin]-3,5'-diont Soxhlet betétben a Soxhlet-készülékbe helyezünk. Ezután 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, miközben az összes termék feloldódik. Végül a reakciókeveréket lehűtjük és óvatosan 25 ml vízzel 25 ml tetrahidrofuránban elbontjuk, a csapadékot kiszűrjük és a szüredéket bepároljuk. A spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-3-ol világossárga olaj alakjában marad vissza, és 17 g fumársavnak 400 ml etanollal készült oldatával reagáltatva átalakítjuk hidrogénfumarátjává. Olvadáspontja 155—158° (etanol és éter elegyéből). 2. példa p-Fluor-4-(3-hidroxi-6-metoxi-spiro[indán-1,3'pirrolidin]-1 '-U)-butirofenon A) 15 g 6-metoxi-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-3-olt (diasztereoizomer keverék) és 15 g p-fluor-4-klór-butirofenont 300 ml vízmentes toluolban forralunk. Kis részletekben 30 perc alatt hozzáadunk 22 g nátriumkarbonátot, majd 20 óra múlva további 10 g nátriumkarbonátot, és a keveréket összesen 30 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtés után szűrjük, a szűrőmaradékot kloroformmal kifőzzük és az egyesített szerves fázisokat bepároljuk. A visszamaradó cím szerinti nyers, világosbarna olajos vegyületet fumársawal átalakítjuk hidrogénfumarátjává. A cím 10 szerinti vegyületet hidrogénfumarátjának (35:65 arányú diasztereoizomer keverék) olvadáspontja 163— 165' (etanol és éter elegyéből). B) 15 g 6-metoxi-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-3-olt és 5 22 g 2-(p-fluorfenil)-2-(3-klórpropil)-l,3'-dioxolántaz 1. példa A) pontjában leírt módon reagáltatunk. A cím szerinti vegyület hidrogénfumarátjának olvadáspontja 163—165° (etanol és éter elegyéből). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthat-10 jukelő: a) m-metoxibenzálmalonsav-dietilészter, készül az 1. példa a) pontjával analóg módon, (fp.n 05 = = 140-150°, op. 45°); b) 3-cián-3 -(m-metoxifenil)-propionsav-15 etilészter, készül az 1. példa b) pontjával analóg módon (fp.0

,3=140-150°); c) 3-cián-3-(m-metoxifenil)-glutársavdietilészter, készül az 1. példa c) pontjával analóg * módon (fp.0j2

= 163—168°); 20 d) 3-(m-metoxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinilecetsavetilészter, készül az 1. példa d) pontjával analóg módon. A szívós olaj alakjában visszamaradó nyers vegyületet tisztítás nélkül tovább feldolgozzuk. e) 3-(m-metoxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinil-25 ecetsav, készül az 1. példa e) pontjával analóg módon. Az alkalikus reakcióoldatot 1 ízben 100 ml metilénkloriddal kirázzuk, hogy a hidrogénezés melléktermékeit eltávolítsuk. Ezután 750 ml 2 n sósavval és 5 ízben 150-150 ml metilénkloriddal 30 extraháljuk, a metilénkloridos fázist besűrítjük, és a visszamaradó vegyületet etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 144-146°. f) 3-(m -metoxifenil)-5-oxo-3-pirrolidinilecetsav, készül az 1. példa f) pontjával analóg 35 módon. A képződött sárga olajos nyerstermék 6-metoxi-spiro[indán-1,3'-pirrolidin]-3,5'-dion és 4-metoxi-spiro[indán-1,3'-pirrolidin]3,5'-dión izomer keveréke. Körülbelül 20 ml etanol hozzáadásával a 6-metoxi-spiro[indán-1,3' -pirrolidin]-3,5'-di-40 on fehér kristályok alakjában kikristályosodik. Olvadáspontja 225°. g) 6-metoxi-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-3-ol, készül az 1. példa g) pontjával analóg módon 6-metoxispiro[indán- 1,3'-pirrolidin]-3,5'-dionból. Olvadás-45 pontja 135—138° (etanol és éter elegyéből). 3. példa 4-(3-Hidroxi-spiro[indán-l ,3'-pirrolidin]-l '-il-6-klór)-50 p-fluorbutirofenon 6- Klór-spiro [indán-l,3'-pirrolidin]-3-olt (diasztereoizomer keverék) az 1. példa A) pontjával vagy a 2. példa A) pontjával analóg módon reagáltatunk. A cím szerinti nyers világosbarna olajos vegyületet kovasav-55 gélen való kromatografálással tisztítjuk, majd hidrogénfumarátjává átalakítjuk. A cím szerinti vegyület hidrogénfumarátjának (diasztereoizomer keverék) olvadáspontja 165—167° (metanol és éter elegyéből). A kiindulási vegyületet a következőképpen állít-60 hatjuk elő: 5