165127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-(spiro [indán-1,3'-pirrolidin]- 1'-IL)-P- fluorbutiofenonok előállítására
165127 11 a) m-klórbenzálmalonsav-dietilészter, készül az 1. példa a) pontjával analóg módon (fp-o 3 = = 138-139°); b) 3- cián-3-(m-klórfenil)-propíonsav-etilészter, készül az 1. példa b) pontjával analóg módon, (fp.n 5 = = 158-162°); c) 3-cián-3-(m-klórfenil)-glutársav-dietilészter, készül az 1. példa c) pontjával analóg módon (fp-o 4 = = 166-171°); d) 3-(m-klórfenil)-5-oxo-3-pirrolidinilecetsav-etilészter, készül az 1. példa d) pontjával analóg módon. A nyersterméket további tisztítás nélkül feldolgozzuk. e) 3-(m-Klórfenil)-5-oxo-3-pirrolidinilecetsav, készül a 2. példa e) pontjával analóg módon. Olvadáspontja 178-181°. f) 3-(m-Klórfenil)-5-oxo-3 -pirrolidinilecetsav, készül az 1. példa f) pontjával analóg módon, a reakcióidő 15 perc. A reakciókeveréket metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázis bepárlása után kiváló kristályos anyag a 6-klór-spiro[indán.!,3Spurohdin]_-3,5_, -dianés 4-klór-spiro[indán-l,3' pirrolidin]-3,5'-dion izomer keveréke. Metilénklorid és etanol elegyéből való frakcionált kristályosítással a két izomert szétválasztjuk. A 6-klór-spiro [indán -1,3'-pirrolidin]3,5'-dion olvadáspontja 210—220°. A 4-klór-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-3,5'-dion olvadáspontja 176-179°. g) 25 g 6-klór-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-3,5'-diont feloldunk 100 ml dimetilformamidban és 250 ml metanolban, és szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2 g nátriumbórhidridnek 50 ml vízzel készült szuszpenzióját és 5 csepp nátriumhidroxid oldatot. A hőmérsékletet hűtéssel 25°-on tartjuk. Az oldatot még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük és több ízben kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázis bepárlása után kapott 6-klór-3-hidroxi[indán-1,3'-pirrolidin] -5'-on diasztereoizomerjeinek keverékét közvetlenül feldolgozzuk. h) 8,5 g lítiumalumíniumhidridnek 200 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához és 200 ml éterhez hozzácsepegtetjük 25 g 3-hidroxi-6-klór-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-5'-onnak 100 ml éterrel és 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A keveréket 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd óvatosan 75 ml vízzel megbontjuk, szűrjük és a szerves fázist bepároljuk. A visszamaradó sárga olaj a 6-klór-spiro-[indán-l,3'-pirrolidin]-3-ol diasztereoizomer formáinak keveréke, amelyet további tisztítás nélkül feldolgozunk. 4. példa 4-(3-Hidroxi-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-l'-Ü-4-klór)p-fluorbutirofenon 4-Klór -spiro- [indán-1,3' -pirrolidin ]-3-olt (diasztereoizomer keverék) az 1. példa A) pontjával vagy a 2. példa A) pontjával analóg módon reagáltatunk. A nyers terméket kovasavgélen való kromatograf álással tisztítva a cím szerinti vegyület diasztereoizomer formáit olaj alakjában kapjuk. A hidrogénfumarátjai-12 kat metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspontjuk 161-163°, ületve 190-192°. A kiindulási vegyületet 4-klór-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-3,5'-dionból (készül a 3. példa f) pontjával 5 analóg módon) a 3. példa g)—h) pontjaival analóg módon állítjuk elő. 5. példa 4-(3-Hidroxi-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-r-il-5-klór)-10 p-fluorbutirofenon 5-Klór-spiro [indán-l,3'-pirrolidin]-3-olt az 1. példa A) pontjával vagy a 2. példa A) pontjával analóg módon reagáltatunk. A cím szerinti vegyület hidrogénfumarátjának olvadáspontja 148—149°. 15 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) p-Klór-benzálmalonsav-dietilészter, készül a 4. példa a) pondjával analóg módon, (fp-o 2 = = 135-142°); 20 b) 3-cián-3-(p-klórfenil)-propionsav-etilészter, készül az 1. példa b) pontjával analóg módon (fp.n 3 = = 141-145°); c) 3-cián-3-(p-klórfenil)-glutársav-dietilészter, készül az 1. példa c) pontjával analóg módon, (fp.n 3 = 25 =166-169°); d) 3 - (p-klórfenil)- 5-oxo-3- pirrolidinilecetsav-etilészter, készül az 1. példa d) pontjával analóg módon. A nyers terméket közvetlenül tovább feldolgozzuk. e) 3-(p-Klórfenil)-5-oxo-3 -pirrolidinilecetsav, készül 30 a 2. példa e) pontjával analóg módon (op. 190-191°); f) 5-klór-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-3,5'-dion, készül az 1. példa f) pontjával analóg módon (op. 220-222°); 35 g) 3-hidroxi-5-klór-spiro [indán-1,3'-pirrolidin]-5'-on, készül a 3. példa g) pontjával analóg módon. (op. 172-174°); h) 5-klór-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-3-ol, készül a 3. példa h) pontjával analóg módon. A nyers terméket 40 közvetlenül tovább feldolgozzuk. 6. példa p-Fluor-4-(3-hidroxi-4-metoxi-spiro[indán - l,3'-pirrolidin]-l '-il)-butirofenon 45 4-Metoxi-spiro [indán-l,3'-pirrolidin]-3-olt az 1. példa A) pontjával vagy a 2. példa A) pontjával analóg módon reagáltatunk. A cím szerinti vegyület hidrogénfumarátjának olvadáspontja 152—154° (etanol és éter elegyéből). 50 A kiindulási anyagként használt 4-metosispiro[indán-l,3'-pirrolidin]-3-olt (op. 184-186°)-4-metoxi-spiro[indán-l ,3'-pirrolidin]-3,5'-dionból (op. 184-186°), amelyet a 2. példa f) pontjában kapott anyalúgból kikristályosított 6-metoxi-spiro[in-55 dán-l,3'-pirrolidin]-3,5'-dion előállításánál kapunk, a 2. példa g) pontjával analóg módon állítjuk elő. 7. példa p-Fluor-4-(3-hidroxi-6-metil-spiro[indán-l,3'-pirrolidin]-60 l'-il)-butirofenon 6
