165115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszparagin nagy tisztaságú izomerjeinek előállítására

165115 3 4 val ipari méretekben eddig nem foglalkoztak. A DL-aszparagin izomerjeinek elválasztásánál az aminosavaknál alkalmazott szokásos rezolválási eljárások nem alkalmazhatók, mert az aszparagin savamid-csoportja elhidrolizál és aszparaginsawá alakul. így nem 5 alkalmazható az aminocsoport átmeneti megvédése (pl. acetilezéssel), mert az elválasztott izomerek dezacetilezésekor a savamid-csoport is hidrolízist szenved. Az egyébként kevéssé használt karboxilcsoport átmeneti megvédése (pl. észterezéssel) hasonló okból JQ ugyancsak nem vezet eredményre. Ugyanakkor nem kedvező a biológiai rezolválás sem, mert esetenként ott is szükséges az aminocsoport acetilezése. Olyan eljárást kellett keresnünk a DL-aszparagin rezolválására, melynek során a savamid-csoport nem 15 hidrolizál, illetve mind az amino-, mind a karboxilcsoport szabadon marad. Kísérleteink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a DL-aszparagin vizes vagy vizes-alkoholos (célszerűen vizes metanolos) közegben savval, még- 20 pedig dibenzoil-D-bórkősawal rezolválható. Az eljárás során a reakcióelegyből kristályosan és egyszerűen elkülöníthető dibenzoil-D-borkősav, valamint az L-aszparagin diasztereomer sója. Az említett, szokásos gátló, illetve védő intézke- 25 désekre nincs szükség. A találmány szerint eljárva nemcsak a savamid-csoport marad változatlan, hanem az észterként is felfogható dibenzoil-d-borkősav sem hidrolizál. Utóbbi így - amennyiben szükséges — könnyen tisztítható. 3Q Ugyancsak meglepő módon azt találtuk, hogy a sóképzés reakcióelegyéből, illetve a bontás után visszamaradó savas vagy lúgos reakcióelegyekből a dibenzoil-d-borkősav, lényegében savanyítás, illetve továbbsavanyítás és tisztítás útján csaknem kvantitati- 35 ve regenerálható és további rezolváláshoz felhasználható. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a DL-aszparagin dibenzoil-d-borkősawal — célszerűen mono-, vagy dihidrátjával — történő reagáltatásával diaszte- ^Q reomer sót képezünk, célszerűen halogénhidrogénsav jelenlétében a képződött L-aszparagin-dibenzoil-dborkősavas diasztereomer sót szűréssel elkülönítjük, majd megbontjuk, s a reakcióelegyben maradt D-aszparagint pH-beállítással választjuk le. A sóképzés 45 és/vagy a diasztereomer só bontása után visszamaradt reakcióelegyben levő dibenzoil-d-borkősavat kívánt esetben regeneráljuk, miközben maximum 90 C° célszerűen 50 C° körüli hőmérsékleten végzett vizes szuszpendálás, majd — célszerűen 0,5 pH-értékre — JQ savanyítás vagy pedig vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, célszerűen benzollal forralás, majd víz hozzáadásával történő kristályosítás útján tisztítjuk, s további rezolváláshoz használjuk fel. Előnyösnek találtuk, ha a diasztereomer sót a dibenzoil-d-borkősav 55 racém vegyületre számított 0,5-1 mólnyi mennyiségével reagáltatás útján képezzük, 0-0,5 mólnyi halogénhidrogénsav, célszerűen sósav jelenlétében. Ugyancsak a találmány szerinti előnyös eljárás-változat az, ha a diasztereomer só képzését vizes, vagy ^Q vizes-alkoholos, célszerűen vizes-metanolos közegben - célszerűen 40-60 C° közötti hőmérsékleten -hajtjuk végre és a kristályosan kiváló L-aszparagindibenzoil-d-tartarát kiszűrése után a szűrletből ammónium-hidroxiddal, vagy valamely ammónium-hidroxi- gj dot szolgáltató anyaggal 5,9-8, célszerűen 7 pH-értékre állítás útján választjuk le a D-aszparagint. A diasztereomer só megbontását és az L-aszparagin leválasztását, ugyancsak a találmány szerint végezhetjük alkoholos közegben — célszerűen metanolban — végzett forralás és lehűtés és a levált kristályos L-aszparagin szűrése útján. A diasztereomer só megbontását és az L-aszparagin leválasztását célszerűen a diasztereomer só vizes szuszpenziójában, az elegy megsavanyítása, s a kristályosan levált dibenzoil-d-borkősav elkülönítése, majd a reakcióelegy pH-értékének kb. 7-re állítása, s a kivált L-aszparagin elkülönítése útján hajtjuk végre. Végezhetjük - ugyancsak a találmány szerint - a diasztereomer só megbontását és az L-aszparagin leválasztását a diasztereomer só vizes szuszpenziójában, oly módon is, hogy a közeg pH-értékét valamely bázissal lúgosra állítjuk, s a felszabadult L-aszparagint a reakcióelegy közel semlegesre állítása után elkülönítjük. Előnyösnek találtuk végül azt az eljárásváltozatot is, hogy a diasztereomer só képzésénél, illetve a diasztereomer só megbontásánál — alkoholos bontás esetén az alkohol ezt követő eltávolítása után — visszamaradó reakcióelegyet valamely erős ásványi savval — célszerűen sósavval — megsavanyítjuk, vagy továbbsavanyítjuk előnyösen 0,5 pH-értékig, s a kivált dibenzoil-d-borkősavat elkülönítjük. Eljárásunkat az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa 95,85 g (0,255 mól) dibenzoil-d-borkősav-monohidrátot 127 ml metanolban oldunk. 75,0 g (0,500 mól) DL-aszparagin-monohidrátot 127 ml vízben szuszpendálunk, 20,8 ml (0,252 mól) 37%-os sósavat (fs.: 1,19) adunk hozzá és kb. 80 C°-ig melegítjük. Éles oldatot kapunk. Az oldathoz az oldódás után hozzáöntjük a fenti módon készített metanolos oldatot. A kapott oldat csaknem éles, kb. 40 C° hőmérsékletű. Keverés közben lehűlni hagyjuk és 10 C.°-on egy éjjel állni hagyjuk. Szűrjük, majd kétszer 20 ml 50%-os metanollal mossuk. A kapott L-aszparagin-dibenzoil-d-borkősavas só nedves súlya 136,8 g, szárítás után 111,0 g (90,8%). Az egyesített vizes metanolos szűrlethez kb. 25 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk (pH 5,9). Ezután egy éjszakán át kb. 10 C°-on állni hagyjuk. A kivált D-aszparagin-monohidrátot szűrjük, kétszer 10 ml desztillált vízzel mossuk, majd kétszer 10 ml metanollal ismét mossuk. Nedves súlya 34,0 g, szárítás után 31,2 g (83,2%). [<*]£ = -25° (c = 10, n sósavban). 2. példa Az 1. példa szerinti módon kapott 111,0 g L-aszparagin-dibenzoil-d-borkősavas sót 222 ml metanollal 1,5 óráig forraljuk, majd kb. 40 C°-on szűrjük. Ezután kétszer 8 ml metanollal mossuk. Nedves súlya 45,5 g, szárítva 31,2 g. Az így kapott anyagot 80 ml desztillált vízből átkristályosítjuk, kb. 10 C°on egy éjjen át állni hagyjuk. Ezután szűrjük, kétszer 10 ml desztillált vízzel, majd kétszer 10 ml metanollal mossuk. A kapott L-aszparagin-monohidrát nedves 2